通過防止T細胞逃離腫瘤來改善黑色素瘤免疫治療

對小鼠和人類細胞的研究表明，如何通過使用藥物阻止免疫細胞從黑色素瘤腫瘤中逃逸來增強皮膚癌的黑色素瘤免疫治療，從而增加可對抗癌癥的細胞數(shù)量。

由紐約大學朗格健康中心及其珀爾穆特癌癥中心的研究人員領(lǐng)導的這項研究發(fā)現(xiàn)，將免疫細胞退出的化學阻滯劑與免疫療法相結(jié)合，可以抑制一半以上測試小鼠的黑色素瘤腫瘤擴大。此前，單純免疫療法未能阻止癌癥生長。

“我們的研究首次證實了CD8T細胞如何通過向附近淋巴管發(fā)出趨化因子信號來逃避黑色素瘤腫瘤，從而使腫瘤不易受到抗癌免疫治療的影響，”該研究的首席研究員、羅納德研究所的博士后研究員瑪麗亞·斯蒂爾博士說。O.Perelman紐約大學格羅斯曼醫(yī)學院皮膚科和Perlmutter癌癥中心。“這些發(fā)現(xiàn)揭示了T細胞在腫瘤中循環(huán)，重塑了腫瘤免疫學的科學觀點，即T細胞隨機發(fā)現(xiàn)并靶向腫瘤細胞。”

Steele及其同事在《自然免疫學》上發(fā)表了一篇題為“T細胞通過淋巴管的排出因抗原相遇而調(diào)節(jié)并限制腫瘤控制”的論文，報告了他們的發(fā)現(xiàn)。研究小組在論文中得出結(jié)論：“這些數(shù)據(jù)表明，限制T細胞流出的策略可能是提高腫瘤內(nèi)T細胞數(shù)量和質(zhì)量的方法，從而提高對免疫治療的反應。”

研究人員表示，旨在幫助人體免疫防御系統(tǒng)檢測和殺死癌細胞的免疫療法的最新進展極大地改善了癌癥治療。這些治療方法通過增強免疫細胞的活性來發(fā)揮作用，這些細胞既可以直接攻擊癌癥，又可以防止癌細胞逃避免疫系統(tǒng)的識別。

最新一代的免疫檢查點抑制劑免疫療法可保護抗腫瘤T細胞免于失活，并已成為黑色素瘤治療的中流砥柱。雖然這些藥物治療并不適用于所有患者，但之前的研究表明，擁有更多的T細胞(尤其是位于腫瘤中心的T細胞)會使藥物更有效。“腫瘤中抗原特異性CD8+T細胞的積累是有效免疫治療的先決條件……”作者指出。“CD8+T細胞浸潤到腫瘤中與改善疾病結(jié)果和對免疫檢查點阻斷(ICB)的反應有關(guān)。”作者繼續(xù)說道，雖然“CD8+T細胞的瘤內(nèi)積累是通過淋巴管的招募、保留和排出機制控制的”，但淋巴細胞轉(zhuǎn)運的機制尚不清楚。

作者的研究旨在調(diào)查淋巴管介導的效應CD8+T細胞排出有效限制功能性CD8+T細胞積累的假設(shè)。他們的結(jié)果證實，當CD8+T細胞聚集在腫瘤外圍以及附近的淋巴管附近時，它們會逃離黑色素瘤，而淋巴管將免疫細胞運送到全身。他們寫道：“腫瘤相關(guān)淋巴管將CD8+T細胞隔離在腫瘤周圍，從而增加了以CXCL12-CXCR4依賴性方式退出的可能性。”研究人員還發(fā)現(xiàn)，在皮膚上缺乏淋巴管的小鼠體內(nèi)，腫瘤內(nèi)會積聚更多數(shù)量的T細胞。

進一步的實驗表明，趨化因子信號分子CXCL12及其相關(guān)受體蛋白CXCR4能夠吸引T細胞并將其移向淋巴管。他們說，這些數(shù)據(jù)“令人驚訝”，表明“淋巴管來源的CXCL12足以影響T細胞在腫瘤中的積累和位置。”

鑒于結(jié)果將CXCR4/CXCL12信號傳導與抗原特異性CD8+T細胞從腫瘤微環(huán)境中退出聯(lián)系起來，研究小組推斷，“至少在短期內(nèi)”針對該軸將促進腫瘤內(nèi)T細胞積累并啟動免疫治療的TME。他們發(fā)現(xiàn)，當他們阻斷CXCL12或CXCR4時，T細胞無法遷移離開腫瘤，而是停留在腫瘤中心。

總而言之，這些結(jié)果表明T細胞可能如何被CXCL12吸引到腫瘤的外緣并更靠近淋巴管，CXCR4在淋巴管中“鼓勵”T細胞離開腫瘤，”研究人員表示。“我們的數(shù)據(jù)表明，淋巴管來源的CXCL12將CD8+T細胞隔離在腫瘤周圍，并促進它們依賴CXCR4從黑色素瘤中排出。”

當研究小組將免疫療法與CXCR4化學阻斷劑相結(jié)合時，小鼠腫瘤中的T細胞數(shù)量增加了一倍，并且一半的腫瘤停止生長。研究高級研究員阿曼達·隆德博士說：“我們的研究表明，阻斷這條逃逸路線可以讓免疫療法更好地對抗皮膚癌細胞的生長。”

研究結(jié)果還表明，T細胞的滲漏取決于它們的效力，或者說它們與腫瘤細胞上的靶蛋白結(jié)合的強度。最有效的T細胞在腫瘤內(nèi)停留的時間越長，它們遇到目標癌細胞的可能性就越大，并且這些T細胞留在腫瘤內(nèi)的可能性就越大。研究人員表示，延長這些T細胞在腫瘤內(nèi)停留的初始時間可能有助于改善治療。

“這些結(jié)果表明，不僅要讓T細胞進入黑色素瘤腫瘤，還要讓這些T細胞通過正確的信號到達正確的位置，以驅(qū)動最特異和持久的免疫反應。”紐約大學格羅斯曼醫(yī)學院和珀爾穆特癌癥中心的RonaldO.Perelman皮膚科、病理科。

研究小組表示，他們的綜合發(fā)現(xiàn)表明淋巴系統(tǒng)可能將T細胞從腫瘤中再循環(huán)出來。對于一些患者來說，需要阻斷退出信號(CXCR4和/或CXCL12)來改變平衡，有利于T細胞在腫瘤內(nèi)保留足夠長的時間，以使免疫療法發(fā)揮作用。

他們指出，先前針對不同癌癥類型的臨床前研究表明，CXR4抑制可改善瘤內(nèi)T細胞積累和免疫檢查點阻斷效率。他們表示：“我們認為作用機制是通過保留CD8+T細胞，其中的一個子集具有腫瘤特異性，并表現(xiàn)出增強的效應功能。”“......我們的數(shù)據(jù)繼續(xù)為腫瘤相關(guān)淋巴管系統(tǒng)及其運輸功能作為區(qū)域疾病控制的積極參與者建立了機制案例，可用于改善未來的疾病結(jié)果。”

作者表示，未來的研究將著眼于阻止腫瘤T細胞退出如何影響免疫治療，他們還計劃不僅針對趨化因子信號，還針對淋巴管中的其他分子途徑，以增加T細胞在淋巴管內(nèi)的“停留時間”。腫瘤。

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