就像在海洋上漂浮的浮標(biāo)一樣，許多受體漂浮在細(xì)胞膜的表面，一部分粘在水面上，另一部分粘在水下，在細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。但要使細(xì)胞發(fā)揮作用，這些受體必須?？吭诩?xì)胞的特定區(qū)域。大多數(shù)研究都集中在“水下”部分。這就是細(xì)胞的分子機(jī)器蜂擁而至并與受體的水下尾巴相互作用的地方，這些相互作用然后為潛入細(xì)胞核深處的信號(hào)提供燃料，從而改變細(xì)胞的進(jìn)程。
托馬斯杰斐遜大學(xué)研究人員團(tuán)隊(duì)的新工作揭示了控制學(xué)習(xí)和慢性疼痛的腦細(xì)胞受體在表面之上的新活動(dòng)。在這項(xiàng)研究中，作者表明蛋白質(zhì)的“水上”部分可以幫助將蛋白質(zhì)?？吭谕挥|處，神經(jīng)元在突觸處調(diào)節(jié)整個(gè)大腦的信息流。這一發(fā)現(xiàn)開啟了使用這個(gè)對(duì)接位點(diǎn)作為目標(biāo)來更有效地開發(fā)慢性疼痛和其他疾病治療方法的可能性。該研究于 1 月 29 日發(fā)表在Nature Communications 上。
“細(xì)胞外空間——‘水面以上’的部分——在很大程度上被忽視了，”資深作者 Matthew Dalva 博士說，他是神經(jīng)科學(xué)系教授兼副主席，也是 Vickie 的杰斐遜突觸生物學(xué)中心主任&杰克神經(jīng)科學(xué)研究所 - 杰斐遜健康。Dalva 博士和他的團(tuán)隊(duì)研究了腦細(xì)胞上的 NMDAR 受體，并確定了該受體與鄰近受體相互作用以啟動(dòng)信號(hào)的位置。“在嘗試開發(fā)新療法時(shí)，找到靶心是問題的一半，”Dalva 博士說。
找到位于細(xì)胞表面上方的關(guān)鍵相互作用，可以使其更容易用于治療。“我們正在談?wù)摰氖荏w相互作用的種類不同于受體在細(xì)胞外與其配體結(jié)合時(shí)的相互作用，這有據(jù)可查，”Dalva 博士說。“在這里，我們描述了各種生化交換——由自由漂浮的 ATP 驅(qū)動(dòng)的激酶磷酸化——直到最近，我們還認(rèn)為這是細(xì)胞內(nèi)部獨(dú)有的。”
研究人員專注于稱為 NMDA 型谷氨酸受體 (NMDAR) 的突觸蛋白，它有助于調(diào)節(jié)神經(jīng)元之間突觸連接的強(qiáng)度。重要的是突觸連接牢固，但不要太牢固，以防止產(chǎn)生過度興奮的連接。
控制突觸強(qiáng)度的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制是 NMDAR 功能的增加，這是由于與另一種稱為 EphB 受體酪氨酸激酶的突觸蛋白的直接分子相互作用所致。Dalva 博士及其同事之前已經(jīng)表明，EphB 在分子“外部”或細(xì)胞外部分的磷酸化可導(dǎo)致與 NMDAR 的直接相互作用。這種化學(xué)交換導(dǎo)致受體聚集并驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元可塑性和慢性疼痛(PlosBiology 2017)。他們的新工作確定了 NMDAR 或靶心的特定區(qū)域，這些區(qū)域是這些蛋白質(zhì)相互作用所必需的。
這種特定的靶心可能具有重要的醫(yī)學(xué)意義，因?yàn)?EphB-NMDAR 相互作用的破壞與阿爾茨海默氏癥有關(guān)，而慢性疼痛可能是由于這種相互作用過多所致。作為跨突觸組織者和 NMDAR 結(jié)合蛋白，EphB 受體是這些事件的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。
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