抗擊胰腺癌的新靶點(diǎn)

胰腺癌仍然是全世界最致命的惡性腫瘤之一。由于胰腺導(dǎo)管腺癌 (PDAC) 患者的五年生存率僅為 3% 左右，因此在全球范圍內(nèi)，PDAC 很難通過手術(shù)治療。要開發(fā)新的治療方法，需要更好地了解 PDAC 在分子水平上的生物學(xué)特性。

在最近發(fā)表在《癌癥科學(xué)》雜志上的一篇文章中，東京醫(yī)科齒科大學(xué) (TMDU) 的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的靶基因，該基因在 PDAC 病例中具有很強(qiáng)的臨床意義。

先前的研究表明，癌細(xì)胞會(huì)高水平表達(dá)一種由 SETD1A 基因編碼的特殊酶——組蛋白 H3K4 甲基轉(zhuǎn)移酶。這種酶通過稱為甲基化的過程向特定靶基因的組蛋白(染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)成分)添加甲基化學(xué)基團(tuán)來調(diào)節(jié)基因表達(dá)。然而，導(dǎo)致這種酶過度表達(dá)的機(jī)制及其對(duì)癌細(xì)胞的影響仍不清楚。

組蛋白甲基化后，目標(biāo)基因變得活躍。如果 SETD1A 靶基因可以支持癌癥的發(fā)展和進(jìn)展，這一點(diǎn)尤其重要。因此，TMDU 的研究人員對(duì)了解 SETD1A 過表達(dá)在 PDAC 中的作用產(chǎn)生了興趣。

“雖然之前的工作表明 SETD1A 在胃癌和肺癌等多種癌癥中過度表達(dá)，但 PDAC 中 SETD1A 的特定分子事件尚不清楚，”主要作者 Takeshi Ishii 說。“PDAC 中的 SETD1A靶基因也尚未確定。”

研究人員在他們分析的 51.4% 的人類 PDAC 樣本中觀察到高水平的 SETD1A 表達(dá)。他們還確定 SETD1A 是無病生存的獨(dú)立預(yù)后因素，這意味著在腫瘤切除后，SETD1A 水平高的患者處于無病狀態(tài)的時(shí)間比 SETD1A 水平低的患者短。這些結(jié)果證明了 PDAC 中 SETD1A 表達(dá)的臨床重要性。

然后，他們使用人工培養(yǎng)的 PDAC 細(xì)胞來檢查改變 SETD1A 表達(dá)將如何影響細(xì)胞行為。當(dāng)它們過表達(dá) SETD1A 水平時(shí)，細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞遷移能力都會(huì)增加。在另一組 PDAC 細(xì)胞中，研究人員使用分子技術(shù)干擾 SETD1A 表達(dá)，然后分析受此影響的其他基因。“使用一種稱為 RNA 測(cè)序的技術(shù)，我們?cè)谇贸?SETD1A 后檢查了整體基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)另一種稱為 RUVBL1 的基因表達(dá)水平較低，”資深作者 Shinji Tanaka 解釋說。

進(jìn)一步的研究表明，SETD1A 可以甲基化 RUVBL1 基因附近的組蛋白并激活其基因表達(dá)。敲低 PDAC 細(xì)胞中的 RUVBL1 表達(dá)具有與早期使用 SETD1A 干擾觀察到的生物學(xué)效應(yīng)相似的生物學(xué)效應(yīng)。“生存率分析顯示，SETD1A 和 RUVBL1 水平高的 PDAC 患者總體生存率較差，這表明它們的共表達(dá)是這種癌癥的重要預(yù)后生物標(biāo)志物，”Takeshi Ishii 說。

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