西奈山領(lǐng)導(dǎo)的一個團(tuán)隊開發(fā)了一種可重復(fù)且可擴(kuò)展的方法來促進(jìn)人類多能干細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞 (hPSC-CM) 的成熟 - 支持心肌收縮的細(xì)胞，在實驗室中由人類干細(xì)胞系產(chǎn)生 - 研究人員說將改進(jìn)疾病建模、再生療法和藥物測試的方法。一項報告這一新方案的研究發(fā)表在 4 月 7 日的《細(xì)胞干細(xì)胞》雜志印刷版上。
西奈山研究人員調(diào)查了 hPSC-CM 中的多種代謝修飾。研究小組還確定了被稱為過氧化物酶體增殖物激活受體 delta (PPARd) 的蛋白質(zhì)在誘導(dǎo)實驗室生成的心肌細(xì)胞中所謂的代謝開關(guān)中的作用。這種代謝轉(zhuǎn)換是心臟成熟過程的關(guān)鍵部分。
“這項工作將創(chuàng)造令人興奮的機(jī)會，通過結(jié)合發(fā)育生物學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、收縮測量和藥物測試的多學(xué)科方法進(jìn)一步評估人類心臟生物學(xué)，”資深作者、發(fā)育細(xì)胞學(xué)副教授 Nicole C. Dubois 博士說西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的黑人家庭干細(xì)胞研究所和明迪奇兒童健康與發(fā)展研究所的再生生物學(xué)。“我們的研究結(jié)果為產(chǎn)生用于疾病建模和再生治療的成熟 hPSC-CMs 提供了一條新途徑。我們正朝著了解如何利用我們對人類發(fā)育的知識來改善對成熟人類細(xì)胞類型的訪問邁進(jìn)了一步。”
在這項研究中，研究人員在體外激活了不同的信號通路，以復(fù)制生物體心臟發(fā)育過程中可能發(fā)生的代謝變化。他們發(fā)現(xiàn) PPARd 在實驗室環(huán)境中誘導(dǎo)從糖酵解到脂肪酸氧化的代謝轉(zhuǎn)變，從而影響心肌細(xì)胞是從葡萄糖還是脂肪酸中產(chǎn)生能量。雖然蛋白質(zhì)過氧化物酶體增殖物激活受體 α (PPARa) 的信號傳導(dǎo)作用在心肌細(xì)胞中最為活躍，但研究人員表示，PPARd 信號傳導(dǎo)在有效激活基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、增加心肌細(xì)胞的數(shù)量和組織方面具有單獨(dú)且重要的作用。參與能量生產(chǎn)的細(xì)胞器，并增強(qiáng)脂肪酸氧化過程。由 PPARd 調(diào)節(jié)的信號激活可以進(jìn)一步增強(qiáng)心肌細(xì)胞的大小和組織，并提高收縮力，這是心臟成熟的所有標(biāo)志。
研究小組還研究了乳酸暴露的影響，在沒有葡萄糖的情況下，心肌細(xì)胞能夠在乳酸上存活。這經(jīng)常用于豐富 hPSC-CM。研究人員發(fā)現(xiàn)，這種方法可以誘導(dǎo)一種獨(dú)立的心臟成熟機(jī)制，并且當(dāng)與 PPARd 結(jié)合使用時，它可以增強(qiáng)氧化代謝，從而可以從碳水化合物和脂肪酸中有效地產(chǎn)生能量。這項研究允許對心肌領(lǐng)域常用方案的長期影響進(jìn)行詳細(xì)分析。
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