幾分鐘內(nèi)小分子從燒杯到溶液的三維結(jié)構(gòu)

在一項(xiàng)新的研究中，一位科學(xué)家稱之為令人瞠目結(jié)舌。加州大學(xué)洛杉磯分校/加州理工學(xué)院聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)證明，只需要30分鐘就能得到小分子的結(jié)構(gòu)，比如一些激素和藥物。這比以前少了幾天甚至幾天。

該團(tuán)隊(duì)使用了一種叫做微電子衍射(MicroED)的技術(shù)，用于研究更大分子的三維結(jié)構(gòu)，尤其是蛋白質(zhì)。在這項(xiàng)新的研究中，研究人員表明，這項(xiàng)技術(shù)可以應(yīng)用于小分子，并且這一過程的準(zhǔn)備時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于預(yù)期。與相關(guān)技術(shù)不同——其中一些技術(shù)涉及鹽粒大小的晶體生長(zhǎng)——正如新的研究證明的那樣，這種方法可以用于普通的起始樣品，有時(shí)甚至可以從燒杯的側(cè)面刮下粉末。發(fā)表在《ACS Central Science》雜志上的這項(xiàng)新研究的合著者、加州理工學(xué)院化學(xué)教授布萊恩斯托爾茨(Brian Stoltz)說，“我們使用了你能得到的最低樣本，幾乎在任何時(shí)候都獲得了最高質(zhì)量的結(jié)構(gòu)?！?。"當(dāng)我第一次看到結(jié)果時(shí)，我的下巴撞到了地板上。"本文于10月中旬首次在預(yù)打印服務(wù)器Chemrxiv上發(fā)布，已被瀏覽超過3.5萬次。

這種方法在小分子樣品上運(yùn)行良好的原因是，盡管樣品看起來像簡(jiǎn)單的粉末，但它們實(shí)際上包含微小的晶體，每個(gè)晶體比少量的灰塵小大約10億倍。研究人員以前就知道這些隱藏的微晶，但他們沒有意識(shí)到它們可以很容易地用MicroED揭示晶體的分子結(jié)構(gòu)。斯托爾茨說：“我認(rèn)為人們沒有意識(shí)到這些微晶在粉末樣品中有多常見?！斑@就像科幻小說。我不認(rèn)為這種情況會(huì)發(fā)生在我的生活中——你可以看到粉末結(jié)構(gòu)?！?

這些結(jié)果對(duì)于想要確定小分子結(jié)構(gòu)的化學(xué)家來說是有意義的，小分子被定義為重量小于約900道爾頓的小分子。道爾頓是氫原子的重量。這些微小的化合物包括一些在自然界中發(fā)現(xiàn)的化學(xué)物質(zhì)，一些生物物質(zhì)，如激素，以及許多治療藥物。MicroED結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)方法可能的應(yīng)用包括藥物發(fā)現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室分析、醫(yī)學(xué)檢測(cè)等。例如，斯托爾茨說，這種方法可能用于在運(yùn)動(dòng)員中測(cè)試最新的提高成績(jī)的藥物，其中可能只存在微量的化學(xué)物質(zhì)。

“制造新分子最慢的一步是確定產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)。加州理工學(xué)院的羅伯特格拉布、維克多和伊麗莎白阿特金斯化學(xué)教授說：“現(xiàn)在可能不再是這樣了，因?yàn)檫@項(xiàng)技術(shù)有望徹底改變有機(jī)化學(xué)。2005年獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，沒有參與這項(xiàng)研究?！霸诖酥?，結(jié)構(gòu)測(cè)定的最后一個(gè)重大突破是核磁共振波譜，它是由加州理工學(xué)院的杰克羅伯茨在20世紀(jì)60年代末引入的。”像其他合成化學(xué)家一樣，斯托爾茨和他的團(tuán)隊(duì)花時(shí)間試圖找出如何在實(shí)驗(yàn)室中使用基本原材料組裝化學(xué)物質(zhì)。他們的實(shí)驗(yàn)室專注于天然小分子，如真菌中的-內(nèi)酰胺，與青霉素有關(guān)。為了構(gòu)建這些化學(xué)物質(zhì)，他們需要確定反應(yīng)中分子的結(jié)構(gòu)——中間分子和最終產(chǎn)物——以確定它們是否在正確的軌道上。

一種技術(shù)是x光結(jié)晶學(xué)，化學(xué)樣品被x光擊中，x光衍射它們的原子；那些x光衍射圖揭示了目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。通常，這種方法用于求解真實(shí)大分子的結(jié)構(gòu)，如復(fù)雜的膜蛋白，但也可以應(yīng)用于小分子。挑戰(zhàn)在于，為了實(shí)施這種方法，化學(xué)家必須從樣品中制造出合適尺寸的晶體塊，這并不總是那么容易。斯托茨說：“我花了幾個(gè)月的時(shí)間試圖為我的一個(gè)樣品購買合適的晶體。另一種可靠的方法是核磁共振(NMR)，它不需要晶體，但需要相對(duì)大量的樣品，這可能很難積累。此外，核磁共振只提供間接的結(jié)構(gòu)信息。

以前，micro id-類似于X射線結(jié)晶學(xué)，但使用電子代替X射線-主要用于結(jié)晶蛋白質(zhì)，而不是小分子。合著者塔米爾戈寧是加州大學(xué)洛杉磯分校的電子晶體學(xué)家，他開始在弗吉尼亞州的霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究蛋白質(zhì)的微電泳技術(shù)。他說，在加入加州大學(xué)洛杉磯分校并與之合作后，他開始考慮在小分子上使用這種方法。加州理工學(xué)院加州大學(xué)洛杉磯分?；瘜W(xué)和生物化學(xué)助理教授Hosea Nelson(博士' 13)說：“Tamir一直在將這項(xiàng)技術(shù)用于蛋白質(zhì)，只是提到有時(shí)他們只能使用粉末狀的蛋白質(zhì)樣本來使用它?！拔业念^腦被這個(gè)吹走了，你不需要生長(zhǎng)晶體，然后團(tuán)隊(duì)開始意識(shí)到我們可以把這個(gè)方法應(yīng)用到一類全新的分子上，這對(duì)所有類型的化學(xué)都有廣泛的影響?！?

該團(tuán)隊(duì)測(cè)試了幾個(gè)不同質(zhì)量的樣品，沒有試圖結(jié)晶它們，并且可以確定它們的結(jié)構(gòu)，因?yàn)闃悠分杏胸S富的微晶。他們成功地獲得了品牌藥物泰諾和Advil的研磨樣品的結(jié)構(gòu)，并且他們能夠從四種化學(xué)物質(zhì)的粉末混合物中識(shí)別不同的結(jié)構(gòu)。加州大學(xué)洛杉磯分校/加州理工學(xué)院團(tuán)隊(duì)表示，希望這種方法將成為未來化學(xué)實(shí)驗(yàn)室的常規(guī)方法。斯托爾茨說：“在我們的實(shí)驗(yàn)室里，每天都有學(xué)生和博士后研究人員在制作全新獨(dú)特的分子實(shí)體?！艾F(xiàn)在我們有能力快速找出它們是什么。這將改變合成化學(xué)?！?

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