平板中的細菌療法

工程菌可以智能感知和響應(yīng)從感染到癌癥的疾病狀態(tài)，這已成為合成生物學(xué)的一個有前途的焦點。基因工程工具的快速發(fā)展使研究人員能夠“編程”細胞來執(zhí)行各種復(fù)雜的任務(wù)。例如，基因網(wǎng)絡(luò)可以連接在一起形成一個基因回路，在這個回路中，細胞可以被設(shè)計成感知環(huán)境并調(diào)節(jié)其行為或產(chǎn)生反應(yīng)的分子。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，許多細菌選擇性地在體內(nèi)定居腫瘤，這促使科學(xué)家將它們設(shè)計成可編程的載體，換句話說，就是提供抗癌治療的生物“機器人”。研究人員還在開發(fā)新的“智能”藥物，通過編程細菌來解決其他疾病，如胃腸道疾病和感染。推廣這種“活藥”的關(guān)鍵是確定治療的最佳候選藥物。

然而，盡管目前的合成生物學(xué)工具可以產(chǎn)生大量的程序性細胞，但研究人員依賴于基于動物的測試來大大限制可以測試的治療方法的數(shù)量和速度。事實上，快速為人類設(shè)計新療法的能力遠遠超過了動物試驗的吞吐量，從而成為臨床翻譯的主要瓶頸。

哥倫比亞工程公司的研究人員今天在PNAS報告說，他們已經(jīng)開發(fā)出一種系統(tǒng)，使他們能夠在培養(yǎng)皿的微組織中研究幾十到幾百個程序性細菌，從而將研究時間從幾個月縮短到幾天。作為概念的證明，他們專注于通過使用被稱為腫瘤球體的微腫瘤來測試程序性抗腫瘤細菌。他們稱之為“細菌球狀體共培養(yǎng)”的BSCC技術(shù)的速度和高通量使腫瘤球狀體中的細菌能夠穩(wěn)定生長，從而實現(xiàn)長期研究。該方法也可用于其他細菌種類和細胞類型。由生物醫(yī)學(xué)工程助理教授塔爾達尼諾領(lǐng)導(dǎo)的團隊表示，據(jù)他們所知，

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“我們對BSCC的效率非常滿意，并認為它將真正加速工程菌療法的臨床應(yīng)用，”Danino說。“通過結(jié)合自動化和機器人技術(shù)，BSCC可以測試大量的治療方法，找到有效的治療方法。因為BSCC被廣泛使用，我們可以修改系統(tǒng)來測試人體樣本和其他疾病。例如，它將通過在菜肴中創(chuàng)建患者的癌癥來幫助我們個性化醫(yī)療，并快速確定針對特定個人的最佳治療計劃。"

研究人員知道，雖然許多細菌可以在腫瘤中生長，但由于那里的免疫系統(tǒng)降低，細菌會在免疫系統(tǒng)活躍的腫瘤外被殺死。受這一機制的啟發(fā)，他們尋找一種能夠在體外模仿細菌“殺滅”效果的抗菌劑。

他們達成協(xié)議，使用抗生素慶大霉素在體內(nèi)培養(yǎng)類似腫瘤的細菌。利用BSCC，他們很快測試了各種程序性抗癌細菌療法，包括各種類型的細菌、遺傳線路和治療有效載荷。

這篇論文的主要作者Tetsuhiro Harimoto說：“我們使用3D多細胞球體，因為它們總結(jié)了在人體中發(fā)現(xiàn)的條件，例如氧氣和營養(yǎng)梯度——這些在傳統(tǒng)的2D單層細胞培養(yǎng)中是無法產(chǎn)生的。達尼諾實驗室博士生。“此外，3D球體為細菌在其核心生存提供了足夠的空間，就像細菌在體內(nèi)定植腫瘤一樣，這是我們在2D單層培養(yǎng)中做不到的。此外，制作大量3D球體并使其適應(yīng)高通量篩選也很容易?！?

該團隊使用BSCC的高通量系統(tǒng)來快速表征編程細菌池，然后快速縮小治療用途的最佳候選。他們利用新型細菌毒素毒素，結(jié)合減毒細菌鼠傷寒沙門氏菌的最佳藥物傳遞基因回路，找到了一種治療結(jié)腸癌的有效方法。他們還發(fā)現(xiàn)了一種新的細菌療法組合，可以進一步提高抗癌療效。

研究人員將他們的BSCC結(jié)果與動物模型中的結(jié)果進行了比較，并在這些模型中發(fā)現(xiàn)了類似的細菌行為。他們還發(fā)現(xiàn)，他們的最佳候選藥物theta毒素比過去創(chuàng)造的療法更有效，這證明了BSCC高通量篩查的力量。

雖然達尼諾的研究團隊在這項研究中專注于癌癥治療，但他們希望將BSCC擴展到代表各種疾病的細菌治療，包括胃腸道疾病和感染。他們的最終目標是在世界各地的診所使用這些新的細菌療法。

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