實(shí)驗(yàn)室中耐藥結(jié)核病的逆轉(zhuǎn)

2017年，約有150萬人死于結(jié)核病，使其成為世界上最致命的傳染病。耐藥結(jié)核病的增加是該病成功治療的主要障礙。

現(xiàn)在，華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院和瑞典烏梅亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種化合物，可以防止甚至逆轉(zhuǎn)對(duì)異煙肼的耐藥性，異煙肼是結(jié)核病最常用的抗生素。

這項(xiàng)發(fā)表在5月6日《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上的研究是在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的細(xì)菌中進(jìn)行的，為未來的動(dòng)物和人類研究奠定了基礎(chǔ)。

將這種化合物與異煙肼聯(lián)合使用可能會(huì)恢復(fù)抗生素對(duì)耐藥結(jié)核病患者的療效。這種化合物還可以增強(qiáng)抗生素殺死結(jié)核細(xì)菌的能力——即使是那些對(duì)藥物敏感的細(xì)菌——這意味著醫(yī)生可以開始考慮減少他們今天開出的繁重的六個(gè)月治療計(jì)劃。

“人們很難遵循這么長(zhǎng)的治療計(jì)劃，”合著者、醫(yī)學(xué)院分子微生物學(xué)副教授Christina Stallings博士說?！斑@是四種藥物。它們有副作用。一點(diǎn)都不好笑。人們使用抗生素的時(shí)間越長(zhǎng)，患者的依從性越強(qiáng)，這將導(dǎo)致耐藥性和治療失敗。在這里，我們發(fā)現(xiàn)了使細(xì)菌對(duì)抗生素敏感的化合物，這可以防止甚至逆轉(zhuǎn)耐藥性——至少在實(shí)驗(yàn)室是這樣的。如果我們能夠?qū)⑦@種化合物轉(zhuǎn)化為人類藥物，它可以使我們現(xiàn)有的治療方法更加有效，并真正有助于抗擊這種流行病?！?

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的。一旦進(jìn)入體內(nèi)，細(xì)菌會(huì)變成更強(qiáng)的形式，可以承受更大的壓力，更難殺死。Stallings和合著者、前華盛頓大學(xué)博士后研究員Kelly Flentie博士以及研究生格雷戈里哈里森決定尋找防止細(xì)菌變韌的化合物，而不是尋找新的更好的抗生素。當(dāng)置于低氧環(huán)境中模擬結(jié)核桿菌在體內(nèi)遇到的壓力條件時(shí)，細(xì)菌聚集在一起，形成一種被稱為生物膜的膜，這種膜不僅對(duì)低氧條件有彈性，對(duì)抗生素等壓力因素也有彈性。

在烏梅亞大學(xué)化學(xué)教授聯(lián)合資深作者Fredrik Almqvist博士的幫助下，他們篩選出了91種具有核心化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，這些化合物抑制了其他細(xì)菌物種的生物膜。研究人員發(fā)現(xiàn)了一種叫做C10的化合物，它不能殺死結(jié)核細(xì)菌，但可以防止它們形成生物膜。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，C10阻斷生物膜的形成使細(xì)菌更容易被抗生素殺死，甚至抑制抗生素耐藥性的發(fā)展。如果算上C10，研究人員只需要少量的異煙肼就可以殺死結(jié)核病，而不是單獨(dú)使用異煙肼。此外，當(dāng)在典型的實(shí)驗(yàn)室條件下生長(zhǎng)時(shí)，100萬個(gè)結(jié)核桿菌中有一個(gè)會(huì)自發(fā)產(chǎn)生異煙肼耐藥性。然而，當(dāng)研究人員用異煙肼和化合物培養(yǎng)結(jié)核桿菌時(shí)，耐藥突變菌將永遠(yuǎn)不會(huì)出現(xiàn)。

Stallings說：“通過將C10或類似物質(zhì)與異煙肼結(jié)合，我們可以增強(qiáng)抗生素的療效，防止結(jié)核病產(chǎn)生耐藥性。“這意味著我們可以縮短治療計(jì)劃?！?

最令人驚訝的是，這種化合物甚至可以逆轉(zhuǎn)耐藥性。具有katG突變的結(jié)核分枝桿菌可以耐受異煙肼治療。但是研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用異煙肼加化合物治療時(shí)，細(xì)菌會(huì)死亡。細(xì)菌并沒有失去遺傳抗性，但是當(dāng)它們接觸異煙肼時(shí)，只要給它們使用C10，它們就失去了存活的能力。

“這是一個(gè)完全出乎意料的發(fā)現(xiàn)，”史泰林斯說。“我們不知道能否逆轉(zhuǎn)耐藥性。但這可能意味著，對(duì)于所有數(shù)百萬異煙肼耐藥的結(jié)核病病例，如果我們使用類似C10的藥物，我們可以讓人們?cè)俅问褂卯悷熾??！?

史泰林警告說，這種化合物還不能用于人類，甚至動(dòng)物。這項(xiàng)研究是對(duì)實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的細(xì)菌進(jìn)行的。研究人員仍在研究這種化合物是否安全，以及它是如何被人體加工的。

“我們有這種偉大的化合物，我們已經(jīng)證明它可以預(yù)防和逆轉(zhuǎn)抗生素耐藥性，”Stallings說。“但現(xiàn)在我們必須改進(jìn)這種化合物本身，這樣我們就可以開始在動(dòng)物身上進(jìn)行測(cè)試，或者找出它是如何防止生物膜形成的，這樣我們就可以為這種途徑開發(fā)其他藥物。我們有了治療結(jié)核病的新策略，但這還需要時(shí)間才能成為現(xiàn)實(shí)?！?

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