從CART細胞療法到改良的NK細胞療法

2021年6 月 23 日——嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞療法已迅速成為治療多種癌癥的有希望的候選藥物。然而，其他免疫細胞類型，如自然殺傷 (NK) 細胞，可能對某些癌癥有效，如實體瘤，傳統(tǒng)上對 CAR T 療法具有挑戰(zhàn)性。這個概念背后的科學值得研究。

傳統(tǒng)的 CAR T 細胞療法包括從患者身上采集 T 細胞并對它們進行基因改造以對特定的癌細胞抗原做出反應(yīng)。然后將細胞擴大到大量，然后再注入患者體內(nèi)。當這些經(jīng)過修飾的 T 細胞遇到它們的靶癌細胞抗原時，它們會被激活，這一過程會引導它們增殖并產(chǎn)生細胞毒性，從而觸發(fā)針對任何表達靶抗原的癌細胞的協(xié)同免疫反應(yīng)。

CAR T 細胞經(jīng)過修飾以表達癌細胞特異性 CAR，將特異性抗原結(jié)合和 T 細胞活化的功能結(jié)合到單個受體分子中。CAR 旨在模擬 T 細胞上天然存在的 T 細胞受體 (TCR)。TCR 負責識別其他細胞表面上展示的外來抗原，這是 T 細胞活化過程的第一步。

TCR 由兩條多肽鏈組成，每條鏈都具有恒定 (C) 和可變 (V) 域，每個 TCR 的可變域被鎖定以識別獨特的肽序列。為了被 TCR 識別，肽必須由位于其他細胞表面的主要組織相容性復(fù)合體 (MHC) 分子加工和展示。當 TCR 識別其匹配的 MHC 結(jié)合肽時，它會與更大的 TCR 復(fù)合物中的其他信號轉(zhuǎn)導分子相互作用以啟動 T 細胞活化。CAR 將這種大型蛋白質(zhì)復(fù)合物的許多功能組合成一個多肽，通常由以下四個結(jié)構(gòu)域組成：

抗原結(jié)合域負責識別目標抗原，通常源自抗體結(jié)合位點。

鉸鏈結(jié)構(gòu)域是一個短間隔序列，旨在為受體提供機械靈活性。

跨膜結(jié)構(gòu)域是跨越細胞膜的疏水區(qū)域，通常來源于 CD28 跨膜結(jié)構(gòu)域。

細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域是負責 T 細胞活化的細胞內(nèi)信號結(jié)構(gòu)域。(早期僅來自 TCR 復(fù)合體的 CD3-zeta 細胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，而后代包括其他共刺激結(jié)構(gòu)域，如 CD28 或 4-1BB。)

由此產(chǎn)生的合成分子的行為非常類似于 TCR 復(fù)合物，識別外來抗原并啟動 T 細胞活化過程。

CAR 的抗原結(jié)合域通常是源自抗體的單鏈可變片段 (scFv)。人抗體由四條通過二硫鍵連接的多肽鏈和兩條相同的輕鏈和兩條相同的重鏈組成。與 TCR 一樣，抗體由可變域和恒定域組成。輕鏈由一個可變域和一個恒定域(VL 和 CL)組成，而重鏈由一個可變域和三到四個恒定域(VH、CH1、CH2、CH3)組成?？乖Y(jié)合位點位于可變域(VL 和 VH)內(nèi)，典型的 scFv 將 VL 和 VH 域組合成具有短接頭的單個多肽。因為抗原結(jié)合位點來源于抗體而不是TCR，抗原不需要被MHC呈遞即可被識別。

T 細胞也可以通過一種稱為同種異體 CAR T 細胞療法的方法從健康供體(而不是患者)中收集。同種異體治療的一個常見副作用是移植物抗宿主病，其中移植的 T 細胞上的 TCR 將宿主呈遞的抗原識別為外來抗原并進行攻擊。當細胞被修飾以表達 CAR 時，可以通過去除 TCR 基因來縮短這個過程。

最近，類似的技術(shù)已被用于修飾 NK 細胞以表達 CAR。NK 細胞在先天免疫反應(yīng)中發(fā)揮核心作用，正如 T 細胞在適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用一樣。與基于 T 細胞的療法相比，基于 NK 的療法有幾個潛在的優(yōu)勢，包括提高對實體瘤的活性、降低細胞因子風暴的風險和較低的神經(jīng)毒性。

合作開發(fā) DAR-NK 細胞

總部位于圣地亞哥的 Sorrento Therapeutics 最近與卡羅林斯卡醫(yī)學院 (KI) 醫(yī)學系的 NextGenNK 能力中心相關(guān)研究小組達成協(xié)議，使用源自誘導多能干細胞的 NK 細胞開發(fā)基于細胞的新型療法。

在 Sorrento 的二聚抗原受體 (DAR) 設(shè)計中，TCR 鏈基因之一被敲除并替換為包含 VH 和 CH1 結(jié)構(gòu)域的基因。VL 和 CL 結(jié)構(gòu)域表達為單獨的多肽，其與 VH 和 CH1 結(jié)構(gòu)域二聚化以形成抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，就像它們在正常抗體中一樣。

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