世界上最強(qiáng)大的抗真菌化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致真菌病原體自毀

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，世界上使用最廣泛的一類抗真菌劑會(huì)導(dǎo)致病原體自毀。?？巳卮髮W(xué)領(lǐng)導(dǎo)的這項(xiàng)研究可能有助于改善保護(hù)食品安全和人類生命的方法。

真菌病害導(dǎo)致全球農(nóng)作物損失高達(dá)四分之一。真菌病害還對(duì)人類構(gòu)成威脅，對(duì)免疫系統(tǒng)較弱的人而言，甚至可能是致命的。

我們對(duì)抗真菌植物疾病的最強(qiáng)武器是唑類殺菌劑。這些化學(xué)產(chǎn)品占全球農(nóng)業(yè)殺菌劑市場(chǎng)的四分之一，每年價(jià)值超過 38 億美元。抗真菌唑類還被廣泛用于治療可能對(duì)人類致命的致病真菌，這增加了它們?cè)谖覀兛刂普婢膊〉呐χ械闹匾浴?/p>

唑類化合物靶向病原體細(xì)胞中產(chǎn)生膽固醇樣分子(稱為麥角固醇)的酶。麥角固醇是細(xì)胞生物膜的重要組成部分。唑類化合物會(huì)消耗麥角固醇，從而殺死病原體細(xì)胞。然而，盡管唑類化合物非常重要，但科學(xué)家對(duì)病原體死亡的真正原因知之甚少。

在《自然通訊》雜志發(fā)表的一項(xiàng)新研究中，埃克塞特大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了唑類化合物殺死致病真菌的細(xì)胞機(jī)制。該論文的標(biāo)題為“唑類化合物激活農(nóng)作物致病真菌中的 I 型和 II 型程序性細(xì)胞死亡途徑”。?？巳卮髮W(xué)的馬丁·舒斯特博士和斯里達(dá)爾·基拉魯博士是該論文的共同作者。

由 Gero Steinberg 教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組將活細(xì)胞成像方法和分子遺傳學(xué)相結(jié)合，以了解為何抑制麥角固醇合成會(huì)導(dǎo)致作物致病真菌 Zymoseptoria tritic (Z. tritici) 細(xì)胞死亡。這種真菌會(huì)導(dǎo)致小麥葉斑病，這是一種溫帶氣候下的嚴(yán)重疾病，估計(jì)僅在英國(guó)，由于收成損失和殺菌劑噴灑，每年造成的損失就超過 3 億美元。

?？巳匮芯啃〗M觀察了活的小麥細(xì)胞，用農(nóng)用唑處理它們，并分析了細(xì)胞的反應(yīng)。他們表明，以前認(rèn)為唑類藥物通過穿孔外細(xì)胞膜殺死病原體細(xì)胞的觀點(diǎn)并不適用。相反，他們發(fā)現(xiàn)唑類藥物誘導(dǎo)的麥角固醇減少會(huì)增加細(xì)胞線粒體的活性，線粒體是細(xì)胞的“動(dòng)力源”，需要產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)病原體細(xì)胞所有代謝過程的細(xì)胞燃料。

雖然產(chǎn)生更多“燃料”本身并不有害，但這一過程會(huì)導(dǎo)致更多有毒副產(chǎn)物的形成。這些副產(chǎn)物在病原體細(xì)胞中啟動(dòng)一種“”程序，即細(xì)胞凋亡。此外，麥角固醇水平降低還會(huì)觸發(fā)第二條“自毀”途徑，導(dǎo)致細(xì)胞吞噬自己的細(xì)胞核和其他重要細(xì)胞器——這一過程稱為巨自噬。作者表明，這兩種細(xì)胞死亡途徑都是唑類致死活性的基礎(chǔ)。他們得出結(jié)論，唑類通過啟動(dòng)自毀促使真菌病原體“”。

作者在稻瘟病真菌 Magnaporthe oryzae 中發(fā)現(xiàn)了唑類殺死病原體細(xì)胞的相同機(jī)制。這種真菌引起的疾病殺死了多達(dá) 30% 的水稻，而水稻是全球 35 億多人口的基本糧食作物。該團(tuán)隊(duì)還測(cè)試了其他針對(duì)麥角固醇生物合成的臨床相關(guān)抗真菌藥物，包括特比萘芬、托氟酯和氟康唑。所有這些藥物都在病原體細(xì)胞中引發(fā)了相同的反應(yīng)，表明細(xì)胞是麥角固醇生物合成抑制劑的普遍后果。

論文第一作者、埃克塞特大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)系主任兼生物成像中心主任 Gero Steinberg 教授表示：“我們的研究結(jié)果改寫了人們對(duì)唑類藥物如何殺死真菌病原體的普遍理解。我們發(fā)現(xiàn)唑類藥物會(huì)觸發(fā)細(xì)胞‘’程序，導(dǎo)致病原體自我毀滅。這種細(xì)胞反應(yīng)發(fā)生在治療兩天后，表明細(xì)胞在接觸唑類藥物一段時(shí)間后會(huì)達(dá)到‘無(wú)法挽回的地步’。不幸的是，這讓病原體有時(shí)間對(duì)唑類藥物產(chǎn)生耐藥性，這也解釋了為什么唑類藥物在真菌病原體中耐藥性不斷增強(qiáng)，這意味著它們更有可能無(wú)法殺死農(nóng)作物和人類的病原體。

“我們的研究揭示了我們最廣泛使用的化學(xué)控制劑在世界各地農(nóng)作物和人類病原體中的活性。我們希望我們的研究結(jié)果能夠被證明有助于優(yōu)化控制策略，從而拯救生命并確保未來的糧食安全。”

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