來自O(shè)rganoid小組(前Clevers小組，Hubrecht研究所)的研究人員與來自PrincessMáxima兒科腫瘤學中心的研究人員一起建立了脂肪肝疾病的新型人體類器官模型。他們使用這些模型來闡明藥物反應(yīng)，并建立了一個CRISPR篩選平臺來識別新的疾病介質(zhì)和潛在的治療靶點。這些模型將有助于測試和開發(fā)治療脂肪肝的新藥，并有助于更好地了解疾病生物學。該研究結(jié)果將于2023年2月23日發(fā)表在NatureBiotechnology上。
脂肪肝
肝臟脂肪堆積是一種全球范圍內(nèi)越來越普遍的疾病，全球超過四分之一的人口受到影響。患有脂肪肝會導致炎癥、肝功能受損，并最終導致疤痕組織形成。不同的原因會導致脂肪肝的發(fā)展，飲食和生活方式是最常見的因素。此外，遺傳學可以發(fā)揮重要作用。例如，遺傳性脂質(zhì)紊亂使患者更容易患上脂肪肝，而一些突變會增加患這種疾病的風險。
無治療
令人擔憂的是，目前還沒有可以阻止或逆轉(zhuǎn)脂肪肝的治療方法。隨著疾病的進展，不可逆肝損傷的風險和肝移植的需要大大增加。此外，患有脂肪肝的人患肝癌的風險更高。由于缺乏模型系統(tǒng)，確定解決該疾病的方法非常具有挑戰(zhàn)性。小鼠的新陳代謝差異很大，因此不能用作人類疾病的代表性模型系統(tǒng)。此外，目前以人為基礎(chǔ)的體外模型有幾個缺點。這些模型的遺傳改造很困難，目前不可能快速生成大量細胞。
脂肪肝類器官
現(xiàn)在，研究人員轉(zhuǎn)向類器官建立三種模型，捕捉脂肪肝發(fā)展的不同觸發(fā)因素。首先，他們用脂肪酸混合物“喂養(yǎng)”類器官以模仿西方飲食，并見證了脂肪肝類器官的快速發(fā)展。作為第二個模型，該團隊使用一種名為primeediting的新CRISPR工具將脂肪肝疾病的最高風險突變引入了他們的類器官系統(tǒng)。具有這種突變的類器官比沒有它的類器官表現(xiàn)出更嚴重的脂肪堆積。最后，研究人員還使用CRISPR-Cas9對遺傳性脂質(zhì)紊亂進行了建模，以研究這些紊亂如何影響脂肪肝的發(fā)展。由于糖衍生脂肪的積累，這些突變的類器官自發(fā)地發(fā)展出嚴重的脂肪肝。
該團隊隨后在新開發(fā)的類器官模型上篩選了大量治療脂肪肝的候選藥物。有趣的是，研究人員觀察到不同的脂肪肝類器官模型對藥物的反應(yīng)非常相似。通過這樣做，他們確定了對所有模型都有效的藥物子集。有趣的是，這些有效藥物通過一種共同機制發(fā)揮作用，即阻止糖類生成脂質(zhì)。重要的是，該團隊還觀察到，具有脂肪肝最高風險突變的類器官對所有藥物的反應(yīng)方式與沒有突變的類器官不同。這表明類器官可以用作個性化醫(yī)療的工具。
CRISPR平臺
研究人員繼續(xù)使用他們的類器官模型建立了一個基因篩選平臺，以識別在脂肪肝疾病中起作用的新基因。研究人員將他們的類器官轉(zhuǎn)化為一個名為FatTracer的CRISPR篩選平臺。他們使用這個平臺來研究特定基因丟失對脂肪肝表型的影響，可以在20天內(nèi)實時可視化。在對35名候選者進行篩選后，發(fā)現(xiàn)了FADS2基因(脂肪酸去飽和酶2)在脂肪肝疾病中的一個新的關(guān)鍵作用。FADS2的破壞使類器官脂肪含量更高。該團隊想知道相反的情況，即擁有更多的FADS2，是否會對疾病有益。事實上，當過表達FADS2時，類器官曾經(jīng)顯示的脂肪肝嚴重減少，
未來發(fā)展方向
這些新型脂肪肝類器官模型為未來的許多方向鋪平了道路。例如，研究人員希望更好地了解與脂肪肝發(fā)展相關(guān)的遺傳風險，以及研究影響疾病進展的因素。最終目標是使用這些模型來定義(個性化)藥物療法，以治愈肝臟脂肪超載。
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