通過揭示兩種蛋白質(zhì)之間的細微差異，賓夕法尼亞大學(xué)佩雷??爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員可能已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了如何消除某種類型的糖尿病藥物導(dǎo)致體重增加的風(fēng)險。通過這種方式，更多的糖尿病患者可能會從改良的噻唑烷二酮類藥物中獲得更有效的治療，但由于副作用，許多人可能會避免采用目前的形式。這些發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《基因與發(fā)展》雜志上。
“事實證明，兩種形式的單一蛋白質(zhì)之間的一個微小的、未被發(fā)現(xiàn)的差異非常顯著，”該研究的資深作者、賓夕法尼亞大學(xué)糖尿病和代謝疾病的 Willard 和 Rhoda Ware 教授、醫(yī)學(xué)博士、醫(yī)學(xué)博士 Mitchell Lazar 說。“我們的研究結(jié)果提出了一種改進噻唑烷二酮藥物作用機制的方法，它有望消除體重增加的副作用。”
由于體重增加等副作用，稱為噻唑烷二酮類的糖尿病藥物(也稱為格列酮類藥物)的受歡迎程度有所降低。它們通過激活一種叫做 PPARgamma (PPARγ) 的脂肪細胞蛋白起作用。該蛋白質(zhì)以兩種形式存在，PPARγ1 和 PPARγ2，其功能差異尚不清楚。但是，當賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員單獨檢查每種形式的蛋白質(zhì)時，他們發(fā)現(xiàn)用噻唑烷二酮類藥物僅激活 PPARγ2可以保護小鼠免受糖尿病樣代謝變化的影響，而不會導(dǎo)致體重增加。
2型糖尿病的特征是體內(nèi)胰島素激素信號系統(tǒng)的進行性功能障礙，導(dǎo)致血液中慢性高水平的葡萄糖(糖)。這反過來又會導(dǎo)致動脈硬化、高血壓、心臟病、中風(fēng)和其他嚴重疾病。被認為主要是由于肥胖、不良飲食和現(xiàn)代久坐的生活方式引起的，2 型糖尿病已在許多國家流行。美國疾病控制和預(yù)防中心估計，僅在美國，就有大約 3500 萬人(約占人口的 10%)患有這種疾病。
包括羅格列酮(商品名為文迪雅)在內(nèi)的噻唑烷二酮類藥物于 1990 年代問世，多年來被廣泛用作糖尿病藥物。此后，由于副作用，它們變得不那么受歡迎了。這導(dǎo)致一些研究人員調(diào)查是否可以開發(fā)出新的化合物，以保留這些藥物的治療效果，同時減少副作用。
在他們的研究中，拉扎爾和他的團隊通過仔細研究噻唑烷二酮的靶點 PPARγ 來解決這個問題，該靶點有助于控制脂肪細胞的產(chǎn)生?？茖W(xué)家們研究了兩種小鼠：一種嚴重缺乏一種形式的蛋白質(zhì) PPARγ1，另一種嚴重缺乏 PPARγ2。在小鼠中，科學(xué)家們表明，用噻唑烷二酮激活 PPARγ1 或 PPARγ2 在每種情況下都具有抗糖尿病作用，保護小鼠免受高脂肪飲食的代謝危害。
然而，研究人員發(fā)現(xiàn)這兩種形式的激活對基因活性的下游影響略有不同。具體而言，在 PPARγ1 缺陷型小鼠(其中大多數(shù)目前的 PPARγ 以 PPARγ2 的形式存在)中，噻唑烷二酮治療不會導(dǎo)致體重增加。
因此，該發(fā)現(xiàn)表明，通過僅激活 PPARγ2 而不是 PPARγ1，可以實現(xiàn)噻唑烷二酮類藥物的益處而不會產(chǎn)生體重增加的副作用。
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