最近的證據(jù)表明，膽固醇代謝和先天免疫之間存在聯(lián)系。感染后，巨噬細胞顯示膽固醇合成減少，抗病毒基因(包括I型干擾素)表達增加。
IFN-1可以誘導25-羥基膽固醇(25-HC)的積累，從而阻止病毒進入。然而，尚不清楚其他膽固醇相關代謝物或酶是否調節(jié)先天免疫。
發(fā)表在《免疫》雜志上的一項新研究現(xiàn)在提供了重要的新信息。中國科學院生物化學與細胞生物學研究所分子與細胞科學卓越中心的汪鴻雁團隊與上海大學(原中國科學院武漢病毒研究所PI)()魏斌教授合作，對調節(jié)膽固醇代謝的各種酶的表達水平進行了篩選，從而更好地了解膽固醇代謝產(chǎn)物是如何抵抗感染的。
為了找到參與抗病毒感染的酶或相應的天然膽固醇代謝物，研究人員從感染乙肝病毒的患者和感染水泡性口炎病毒的小鼠(VSV)的肝組織中篩選差異表達基因。
Dhr7 (7-脫氫膽固醇還原酶)是一種將7-脫氫膽固醇(7-DHC)轉化為膽固醇的酶。Dhcr7突變患者患有精神發(fā)育遲滯。然而，DHCR7在先天免疫中的作用仍不清楚。本研究表明，DHCR7敲除(KO)或DHCR7抑制劑治療可以促進IRF3的激活和I型干擾素(IFN)的產(chǎn)生，從而在體內或體外清除各種病毒。
有趣的是，三苯氧胺，一種用于乳腺癌的化療藥物，已經(jīng)被美國美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于抑制DHCR7的酶活性。
該研究還揭示了他莫昔芬治療在細胞水平上抑制了VSV病毒和寨卡病毒的感染，這表明他莫昔芬可能用作抗感染劑。用DHCR7抑制劑AY9944處理的小鼠血清中7-DHC的濃度顯著增加，從而促進IRF3的磷酸化并增強巨噬細胞中IFN的產(chǎn)生，從而保護小鼠免受VSV或H1N1流感病毒的致死劑量。
此外，研究表明病毒感染增強了AKT3的表達，而7-DHC治療進一步激活了AKT3。T3在Ser385直接與IRF3結合并磷酸化，TBK1誘導IRF3 Ser386磷酸化，從而實現(xiàn)IRF3二聚化和完全激活。
總之，本研究表明，膽固醇中間代謝產(chǎn)物7-DHC和DHCR7抑制劑可以通過激活AKT3和IRF3來促進IFN-1的產(chǎn)生和抗病毒反應。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于開發(fā)治療病毒感染的新藥。這項研究也為膽固醇代謝如何調節(jié)先天免疫提供了新的見解。
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