癌癥在染色體混亂中茁壯成長(zhǎng)的腫瘤原因

在EMBO 報(bào)告中，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院和加州大學(xué)圣地亞哥分校摩爾斯癌癥中心的研究人員描述了癌細(xì)胞如何利用一對(duì)基本的遺傳和細(xì)胞過(guò)程來(lái)促進(jìn)腫瘤存活和生長(zhǎng)。

該研究結(jié)果發(fā)表在該雜志 2021 年 10 月 26 日的期刊上，該雜志是歐洲分子生物學(xué)組織的出版物。

癌癥是由多種類型的遺傳改變驅(qū)動(dòng)的，包括 DNA 突變和拷貝數(shù)改變，范圍從小的插入和缺失到全基因組復(fù)制事件。

總的來(lái)說(shuō)，腫瘤中的體細(xì)胞拷貝數(shù)改變經(jīng)常導(dǎo)致染色體數(shù)量異常，稱為非整倍體，這已被證明通過(guò)增加遺傳多樣性、不穩(wěn)定性和進(jìn)化來(lái)促進(jìn)腫瘤發(fā)展。大約 90% 的實(shí)體瘤和一半的血癌呈現(xiàn)某種形式的非整倍體，這與腫瘤進(jìn)展和不良預(yù)后有關(guān)。

近年來(lái)，很明顯，共存于腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞不僅受到外部壓力源(主要是代謝來(lái)源，例如缺乏營(yíng)養(yǎng))的影響，而且還受到內(nèi)部壓力源非整倍體的影響。兩者都會(huì)激活一種稱為未折疊蛋白反應(yīng) (UPR) 的應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制，這會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER) 中積累 - 一種合成蛋白質(zhì)并將其運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞外的細(xì)胞器。

當(dāng)這個(gè)主要的運(yùn)輸/輸出系統(tǒng)被破壞時(shí)，UPR 試圖通過(guò)停止錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的積累、降解和去除它們并激活信號(hào)通路以促進(jìn)正確的蛋白質(zhì)折疊來(lái)恢復(fù)正常功能。

如果體內(nèi)平衡或平衡沒(méi)有迅速重新建立，非腫瘤細(xì)胞就會(huì)發(fā)生細(xì)胞死亡。相反，癌細(xì)胞在這種混亂中茁壯成長(zhǎng)，建立了有利于其生存的更高耐受閾值。

“在這種情況下，他們還會(huì)在螺旋式欺騙中選擇鄰近細(xì)胞，逐漸損害局部免疫細(xì)胞，”共同資深作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教授、加州大學(xué)圣地亞哥分校腫瘤免疫學(xué)家 Maurizio Zanetti 醫(yī)學(xué)博士說(shuō)。 Moores 癌癥中心與醫(yī)學(xué)副教授兼計(jì)算生物學(xué)家 Hannah Carter 博士合作。薩內(nèi)蒂此前曾在一篇科學(xué)評(píng)論中介紹過(guò)這一假設(shè)。

研究人員假設(shè)非整倍體、UPR 和免疫細(xì)胞失調(diào)可能在一個(gè)致命的三角形中聯(lián)系在一起。在這項(xiàng)新研究中，Zanetti、Carter 及其同事分析了 9,375 個(gè)人類腫瘤樣本，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞非整倍體優(yōu)先與對(duì)壓力的信號(hào)反應(yīng)的某些分支相交，并且這一發(fā)現(xiàn)與非整倍體對(duì) T 淋巴細(xì)胞的破壞作用相關(guān)，T 淋巴細(xì)胞是一種免疫細(xì)胞。

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