單克隆抗體在小型NIH試驗(yàn)中預(yù)防瘧疾

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)的一劑新單克隆抗體可在接觸瘧原蟲(chóng)的人群中安全地預(yù)防瘧疾長(zhǎng)達(dá)九個(gè)月。這項(xiàng)小型、仔細(xì)監(jiān)測(cè)的臨床試驗(yàn)首次證明了單克隆抗體可以預(yù)防人類瘧疾。該試驗(yàn)由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院 (NIH) 下屬的國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所 (NIAID) 疫苗研究中心 (VRC) 的科學(xué)家贊助和實(shí)施，并由 NIAID 資助。這項(xiàng)研究結(jié)果在今天發(fā)表的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志。

“瘧疾仍然是世界許多地區(qū)，尤其是嬰幼兒疾病和死亡的主要原因;因此，需要新的工具來(lái)預(yù)防這種致命疾病，”NIAID 主任 Anthony S. Fauci 醫(yī)學(xué)博士說(shuō)，“今天報(bào)告的結(jié)果表明，單次注射單克隆抗體可以保護(hù)人們免受瘧疾侵害至少 9 個(gè)月。然而，需要更多的研究來(lái)證實(shí)和擴(kuò)展這一發(fā)現(xiàn)。”

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，2019 年全世界估計(jì)有 2.29 億瘧疾病例，導(dǎo)致估計(jì) 409,000 人死亡，其中大部分是撒哈拉以南非洲的兒童。到目前為止，還沒(méi)有獲得許可的或?qū)嶒?yàn)性的瘧疾疫苗在一年或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)提供超過(guò) 50% 的疾病保護(hù)。

瘧疾是由瘧原蟲(chóng)引起的，瘧原蟲(chóng)通過(guò)受感染的蚊子叮咬傳播給人類。蚊子將寄生蟲(chóng)以一種稱為子孢子的形式注射到皮膚和血液中。它們進(jìn)入肝臟，在那里成熟和繁殖。然后成熟的寄生蟲(chóng)通過(guò)血液傳播到全身，引起疾病。惡性瘧原蟲(chóng)是最有可能導(dǎo)致嚴(yán)重瘧疾感染的瘧原蟲(chóng)物種，如果不及時(shí)治療，可能會(huì)導(dǎo)致死亡。

實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物研究表明，抗體可以通過(guò)在感染肝細(xì)胞之前中和皮膚和血液中惡性瘧原蟲(chóng)子孢子來(lái)預(yù)防瘧疾。NIAID 試驗(yàn)測(cè)試了一種名為 CIS43LS 的中和單克隆抗體是否可以安全地為成年人在謹(jǐn)慎、自愿、實(shí)驗(yàn)室暴露于受感染蚊子的情況下提供高水平的瘧疾保護(hù)。

CIS43LS 源自一種稱為 CIS43 的天然中和抗體。由 VRC 免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞免疫學(xué)部門負(fù)責(zé)人 Robert A. Seder 醫(yī)學(xué)博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員從一名接受研究性瘧疾疫苗的志愿者的血液中分離出 CIS43?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，CIS43 與寄生蟲(chóng)表面蛋白上的一個(gè)獨(dú)特位點(diǎn)結(jié)合，該位點(diǎn)對(duì)于促進(jìn)瘧疾感染很重要，并且在全世界惡性瘧原蟲(chóng)子孢子的所有變體上都是相同的。研究人員隨后修改了這種抗體，以延長(zhǎng)其在血液中停留的時(shí)間，從而產(chǎn)生了 CIS43LS。

在 CIS43LS 用于預(yù)防瘧疾的動(dòng)物研究取得了可喜的結(jié)果后，VRC 研究人員對(duì) 40 名 18 至 50 歲、從未患過(guò)瘧疾或接種過(guò)該病疫苗的健康成年人啟動(dòng)了該實(shí)驗(yàn)性抗體的 1 期臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)由 VRC 臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的醫(yī)學(xué)主任、醫(yī)學(xué)博士 Martin Gaudinski 領(lǐng)導(dǎo)，并在馬里蘭州貝塞斯達(dá)的 NIH 臨床中心和馬里蘭州銀泉市的沃爾特里德陸軍研究所 (WRAIR) 進(jìn)行。

在試驗(yàn)的前半部分，研究小組通過(guò)靜脈輸注或皮下注射給 21 名參與者注射了一劑 CIS43LS。輸注量為每千克體重 5 至 40 毫克(mg/kg)，皮下注射量為 5 mg/kg。研究人員對(duì)參與者進(jìn)行了 6 個(gè)月的跟蹤，以了解輸注和皮下注射不同劑量的實(shí)驗(yàn)抗體是否安全且耐受性良好。此外，他們測(cè)量了血液中 CIS43LS 的含量，以確定其隨時(shí)間推移的耐久性。

在試驗(yàn)的后半部分，在試驗(yàn)前半部分接受過(guò)靜脈輸液的 6 名參與者繼續(xù)參加。其中四名參與者接受了第二次抗體輸注，而另外兩名則沒(méi)有。此外，四名新參與者加入了這項(xiàng)研究，并接受了 CIS43LS 的單次靜脈輸注。另有 7 人作為未接受抗體的對(duì)照組加入了這項(xiàng)研究。

試驗(yàn)后半部分的所有參與者都同意在所謂的受控人類瘧疾感染 (CHMI) 中接觸瘧疾寄生蟲(chóng)。在此過(guò)程中，志愿者在嚴(yán)格控制的環(huán)境中通過(guò)被感染蚊子叮咬而接觸到惡性瘧原蟲(chóng)，然后由醫(yī)務(wù)人員密切監(jiān)測(cè)數(shù)周，如果他們患上瘧疾，則立即接受治療。數(shù)十年來(lái)，CHMI 一直被用于生成有關(guān)瘧疾候選疫苗和潛在抗瘧藥物的安全性和保護(hù)作用的信息。

接受 CIS43LS 的 9 名參與者和作為對(duì)照的 6 名參與者自愿接受 CHMI 并密切監(jiān)測(cè) 21 天。在此期間，接受 CIS43LS 治療的 9 名參與者均未患瘧疾，但 6 名對(duì)照者中有 5 人患了瘧疾?；加携懠驳膮⑴c者接受了標(biāo)準(zhǔn)治療以消除感染。

在接受 CIS43LS 并受到保護(hù)的 9 名參與者中，有 7 人在輸注后大約 4 周接受了 CHMI。另外兩名參與者在研究的前半部分接受了唯一的輸液，并在大約 9 個(gè)月后被感染。這些結(jié)果表明，僅注射一劑實(shí)驗(yàn)抗體就可以在輸注后 1 至 9 個(gè)月內(nèi)預(yù)防瘧疾?？偟膩?lái)說(shuō)，這些數(shù)據(jù)提供了第一個(gè)證據(jù)，證明施用抗瘧疾單克隆抗體是安全的，可以預(yù)防人類感染瘧疾。

基于這一發(fā)現(xiàn)，馬里正在進(jìn)行一項(xiàng)更大的 2 期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估 CIS43LS 在六個(gè)月的瘧疾季節(jié)期間預(yù)防成人瘧疾感染的安全性和有效性。該試驗(yàn)由 NIAID 免疫遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室瘧疾感染生物學(xué)和免疫科主任彼得 D.馬里巴馬科的科學(xué)、技術(shù)和技術(shù)。NIAID 正在贊助和資助該試驗(yàn)。結(jié)果預(yù)計(jì)將在 2022 年初公布。

此外，VRC 科學(xué)家正在美國(guó)對(duì) CIS43LS 進(jìn)行進(jìn)一步研究，以確定保護(hù)人們免受瘧疾感染的最低劑量。

“在前往瘧疾流行地區(qū)旅行的旅行者、人員和衛(wèi)生保健工作者中，單克隆抗體可能代表一種預(yù)防瘧疾的新方法，”Seder 博士說(shuō)。“進(jìn)一步的研究將確定單克隆抗體是否也可用于非洲的季節(jié)性瘧疾控制，并最終用于消除瘧疾運(yùn)動(dòng)。”

標(biāo)簽： 單克隆抗體