慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染可導致晚期肝病。HBV 感染人類已有 10,000 多年歷史，通過協(xié)調(diào)病毒基因表達來建立持續(xù)感染。
人們普遍認為，HBV 不會直接導致感染的肝細胞致病;慢性肝炎和相關(guān)肝損傷的進展是由于病毒感染細胞與宿主免疫反應(yīng)之間復雜的相互作用。然而，這一觀點需要在病理生理學背景下重新審視。HBV 基礎(chǔ)核心啟動子 (BCP) 中自然發(fā)生的雙重突變 C1766T/T1768A 與致命的暴發(fā)性肝炎有關(guān)，并導致 HBc 生成增加高達 15 倍。
在這項研究中，蘇和他的同事建立了一個表達 BCP 突變 HBV 基因組的轉(zhuǎn)基因小鼠模型。與之前對野生型病毒的研究不同，BCP 突變 HBV轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出慢性肝損傷，最終導致肝硬化和腫瘤發(fā)展，隨著年齡的增長。值得注意的是，激動劑抗 Fas 治療即使在微不足道的劑量下也會在這些小鼠中誘發(fā)暴發(fā)性肝炎，這讓人想起線粒體調(diào)節(jié)的死亡信號放大。
該研究發(fā)表在《科學公報》上。
BCP 突變的 HBV 轉(zhuǎn)基因小鼠為了解慢性乙型肝炎的進展提供了有價值的模型。由于 BCP 突變體表現(xiàn)出 HBV 核心蛋白 (HBc) 表達顯著增加，因此推測 HBc 積極參與肝細胞損傷。
與此想法一致，作者發(fā)現(xiàn) HBc 會干擾 Fis1 刺激的 Tre-2/Bub2/Cdc16 結(jié)構(gòu)域家族成員 15 (TBC1D15) 的線粒體募集。HBc 還可以通過結(jié)合其保守的催化結(jié)構(gòu)域來抑制多種 Rab GTPase 活化蛋白，包括 Rab7 特異性 TBC1D15 和 TBC1D5。
因此，在細胞受到線粒體壓力時，HBc 會擾亂線粒體動力學并阻止受損線粒體的循環(huán)。此外，持續(xù)的 HBc 表達會通過 Rab7 過度活化導致溶酶體消耗，這進一步阻礙了晚期自噬并顯著增加凋亡細胞死亡。
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