糖尿病基因可以像變阻器一樣被調(diào)節(jié)

基因組調(diào)控中心 (CRG) 和倫敦帝國理工學院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種調(diào)節(jié)導致糖尿病的基因活動的開關(guān)。發(fā)表在《自然細胞生物學》上的研究結(jié)果突出了該疾病潛在的新脆弱性，并可能導致開發(fā)新的治療策略。

HNF1A 是一種基因，它為制造一種稱為肝細胞核因子-1 α 的蛋白質(zhì)提供指令。該蛋白質(zhì)在許多組織中表達，但對胰腺特別重要，它在胰腺發(fā)育中發(fā)揮作用。β細胞產(chǎn)生調(diào)節(jié)血糖水平的激素胰島素。

HNF1A 的突變會導致細胞產(chǎn)生一種無法正常工作的蛋白質(zhì)，進而影響 β 細胞的功能。這會導致個體患上一種被稱為年輕人的成熟期糖尿病，其中高血糖等癥狀可能會在個體達到 30 歲之前出現(xiàn)。

雖然這種疾病僅占所有類型糖尿病的 1%，但由于糖尿病在全球人口中的高患病率(5-10%)，它的絕對數(shù)量很高。眾所周知，HNF1A 與其他遺傳和非遺傳因素一起在更常見的疾病形式 2 型糖尿病的易感性中起關(guān)鍵作用。

了解 HNF1A 基因在β 細胞中是如何開啟或關(guān)閉的，對于理解為什么該基因的缺陷會導致糖尿病，或者如何利用它來糾正潛在問題具有重要意義。使用小鼠和人類模型的組合，研究人員現(xiàn)在專注于 HNF1A 附近基因組的一個神秘部分，該部分具有以前從未描述過的獨特功能。

這種 DNA 調(diào)節(jié)元件就像變阻器一樣工作。如果 HNF1A 基因轉(zhuǎn)錄過多，它會將其調(diào)低，如果基因松弛，它會將其調(diào)回。

CRG 高級研究員兼 CIBERDEM 小組負責人 Jorge Ferrer 解釋說：“我們創(chuàng)造了這種穩(wěn)定劑，與增強子、啟動子和消音器等其他 DNA調(diào)節(jié)元件形成對比，并將這種特殊元件稱為 HASTER，用于 HNF1A 穩(wěn)定劑。”

細胞內(nèi)合成的絕大多數(shù) RNA 分子不編碼蛋白質(zhì)。HASTER 控制著一類稱為長鏈非編碼 RNAS (lncRNAS) 的 RNA 分子的產(chǎn)生。

“這很有趣，因為人類基因組中有數(shù)以萬計的 lncRNA，其中大多數(shù)沒有已知的功能。很可能我們的基因組中有許多 lncRNA 具有與 HASTER 相似的功能。如果是這樣，他們可以發(fā)揮在人類疾病中發(fā)揮重要作用，”該研究的第一作者 Anthony Beucher 博士說。

研究人員表明，HASTER 的突變會導致小鼠患糖尿病。“這很重要，因為它證明了這種類型的元素至關(guān)重要，刪除 HASTER 的后果與刪除 HNF1A 本身相當。HASTER 可能是在治療上操縱 HNF1A 的有用手段，”費雷爾博士說。

該研究是研究基因組中的非蛋白質(zhì)編碼序列如何產(chǎn)生理解和治療疾病的新方法的一個例子。只有 1-2% 的人類基因組由蛋白質(zhì)編碼序列組成。剩下的“暗物質(zhì)”被認為包括數(shù)以萬計的調(diào)節(jié)基因表達的區(qū)域。

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