費城兒童醫(yī)院 (CHOP) 的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種分子，該分子可能對患有危及生命的線粒體疾病的兒童具有治療益處。研究結(jié)果發(fā)表在JCI Insight雜志上。
線粒體疾病可以描述以不同癥狀和嚴重程度為特征的多種疾病。然而，所有這些情況都與線粒體相關的問題有關。原發(fā)性線粒體疾病是越來越多的基于遺傳的線粒體疾病，由數(shù)百個不同基因中的任何一個的遺傳突變引起。
一種特別嚴重的原發(fā)性線粒體疾病是由 F-Box 和富含亮氨酸重復蛋白 4 (FBXL4) 基因的變異引起的。在微觀層面上，這種疾病會破壞將氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化為能量的線粒體呼吸鏈復合體，同時還會導致乳酸堆積。這種情況會影響身體的多個系統(tǒng)，并可能導致多種癥狀，包括肌張力減弱、生長緩慢、發(fā)育遲緩、運動技能和語言障礙、癲癇發(fā)作和腎臟問題。被診斷出患有這種疾病的嬰兒通常只能活到兒童早期至中期，這促使需要為這些危重患者研究新的治療干預措施。
“這些通常是病得很重的兒童。自從我們的研究小組十年前發(fā)現(xiàn)了導致這種線粒體疾病的基因以來，我們一直在努力尋找具有真正治療價值的干預措施，”高級研究作者 Marni Falk 醫(yī)學博士說, CHOP 的兒科教授和線粒體醫(yī)學項目執(zhí)行主任。“這項研究確實是將基礎研究轉(zhuǎn)化為臨床相關發(fā)現(xiàn)的高潮，這代表了在理解我們?nèi)绾文軌蚋纳七@些患者的健康以及治療可能產(chǎn)生的廣泛細胞效應方面的巨大突破。”
在這項研究中，研究人員研究了 12 種潛在的候選藥物，并在新創(chuàng)建的帶有 FBXL4 基因致病變異的微觀蛔蟲秀麗隱桿線蟲模型中測試了它們的有效性。在這些候選者中，二氯乙酸 (DCA) 對神經(jīng)運動活動和線粒體功能表現(xiàn)出明顯的有益作用。然后在斑馬魚動物模型和人類 FBXL4 患者成纖維細胞系中進行驗證研究，其中 DCA 可防止應激源誘導的腦死亡、神經(jīng)和肌肉功能受損、線粒體功能障礙和其他應激源誘導的線粒體缺陷。
賓夕法尼亞大學醫(yī)學院研究助理教授 Manuela Lavorato 博士說：“當 FBXL4 疾病模型接受 DCA 治療時，我們不僅觀察到組織乳酸水平降低，而且線粒體含量也有所改善。” CHOP 的線粒體醫(yī)學前沿項目和該研究的第一作者。“在沒有其他批準的選擇的情況下，我們相信我們關于 DCA 治療 FBXL4線粒體疾病的積極發(fā)現(xiàn)應該會導致其在人類患者中進行嚴格的臨床研究。”
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