Paul Scherrer 研究所 PSI 和理工學(xué)院 IIT 的研究人員開發(fā)了一種新物質(zhì)，可以使細(xì)胞骨架中的蛋白質(zhì)失效，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。通過這種方式，這種物質(zhì)可以防止例如腫瘤的生長(zhǎng)。為此，研究人員將結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法與活性劑的計(jì)算設(shè)計(jì)相結(jié)合。該研究發(fā)表在《 Angewandte Chemie International Edition 》雜志上。
細(xì)胞骨架，也稱為細(xì)胞骨架，作為線狀蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)遍布我們所有的細(xì)胞。它賦予細(xì)胞形態(tài)，幫助運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì)和更大的細(xì)胞成分，并在細(xì)胞分裂中發(fā)揮關(guān)鍵作用。中心構(gòu)件是蛋白質(zhì)微管蛋白。它自身排列成管狀結(jié)構(gòu)，即微管細(xì)絲。
附著在細(xì)胞骨架上的活性劑是最有效的抗癌藥物之一。它們阻斷微管蛋白，從而防止腫瘤中的細(xì)胞分裂。PSI 研究人員與位于熱那亞的理工學(xué)院合作，現(xiàn)已開發(fā)出另一種使微管蛋白失效的強(qiáng)效物質(zhì)。他們稱它為“Todalam”。
“Todalam 阻止微管蛋白以微管絲的形式排列，”第一作者 Tobias Mühlethaler 解釋說，他在 PSI 的博士研究中共同設(shè)計(jì)和研究了該物質(zhì)。“這種蛋白質(zhì)就像冷凍在一個(gè)不適合微管的結(jié)構(gòu)中一樣。”
設(shè)計(jì)合理
開發(fā)新藥通常有兩種不同的方法：研究人員可以測(cè)試大量分子以找出看起來有希望的分子，或者他們可以專門設(shè)計(jì)能夠達(dá)到預(yù)期效果的化學(xué)分子。PSI 和 IIT 研究人員選擇了第二條路徑，這通常更困難。
在這樣做的過程中，他們能夠建立自己的基礎(chǔ)，研究他們已經(jīng)在微管蛋白中找到了分子可以特別好對(duì)接的位置。這些是所謂的結(jié)合口袋，他們發(fā)現(xiàn)了 27 個(gè)。此外，研究人員還確定了 56 個(gè)與這些位點(diǎn)結(jié)合的片段。這項(xiàng)工作也早先在Angewandte Chemie 國(guó)際版上發(fā)表過。
在基于這項(xiàng)先前工作的當(dāng)前研究中，研究人員最初選擇了一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的微管蛋白結(jié)合口袋。他們使用計(jì)算設(shè)計(jì)將三個(gè)優(yōu)先?？吭谶@一點(diǎn)上的分子片段的結(jié)構(gòu)組合成一個(gè)單一的化合物，然后他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室合成了它。“通過將三個(gè)片段組合成一個(gè)分子，我們希望增強(qiáng)效果，因?yàn)樾路肿涌梢愿玫靥畛浣Y(jié)合口袋，”PSI 生物分子研究實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人 Michel Steinmetz 說。
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