基于工程免疫細(xì)胞的療法最近已成為治療癌癥的有希望的方法。與傳統(tǒng)藥物相比，工程免疫細(xì)胞在檢測(cè)和消除癌細(xì)胞的能力上更加精確和復(fù)雜。但是，盡管有希望，但基于細(xì)胞的療法仍然面臨著重要的限制，包括毒性和它們可能攻擊健康細(xì)胞的可能性。此外，科學(xué)家們對(duì)如何修改現(xiàn)有的治療細(xì)胞以擴(kuò)大其應(yīng)用或更好地控制其活性沒(méi)有很好的把握。
為了克服這些限制，格萊斯頓研究所和加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)的研究人員對(duì)用于設(shè)計(jì)治療細(xì)胞的分子構(gòu)建塊進(jìn)行了系統(tǒng)分析。他們的工作發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上，為設(shè)計(jì)具有更高特異性和安全性的治療細(xì)胞以及最終定制基于細(xì)胞的療法提供了全面的規(guī)則手冊(cè)。
加州大學(xué)舊金山分校微生物學(xué)和免疫學(xué)系副教授、附屬研究員KoleRoybal博士說(shuō)：“我們已經(jīng)確定了應(yīng)該極大地促進(jìn)治療細(xì)胞工程設(shè)計(jì)的原則，其靈敏度、準(zhǔn)確性和安全性比以前更高。”在格萊斯頓研究所和格萊斯頓-加州大學(xué)舊金山分校基因組免疫學(xué)研究所的核心成員、帕克癌癥免疫治療研究所研究員和該研究的資深作者。“我們的工作將為生物醫(yī)學(xué)研究人員提供一個(gè)工具包，用于將一系列基于細(xì)胞的療法引導(dǎo)至預(yù)期目標(biāo)并對(duì)其治療活動(dòng)進(jìn)行編程。”
大多數(shù)治療細(xì)胞的核心是一種稱為受體的分子。受體是跨越細(xì)胞外膜的大蛋白質(zhì)。它們的外部識(shí)別特定目標(biāo)(例如癌細(xì)胞表面上的蛋白質(zhì))，它們的內(nèi)部告訴細(xì)胞在識(shí)別該目標(biāo)后要做什么。設(shè)計(jì)治療細(xì)胞的一種方法是插入一個(gè)細(xì)胞——通常是一種稱為T(mén)細(xì)胞的免疫細(xì)胞——一種由已知受體片段拼接而成的合成受體。
這種方法被用來(lái)制造CAR-T細(xì)胞，該細(xì)胞已被證明在消除某些類型的血癌方面非常有效。CAR-T細(xì)胞含有一種“嵌合抗原受體”(CAR)，該受體基于通常在T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的受體。
從不同的骨架開(kāi)始，Roybal之前開(kāi)發(fā)了一種稱為synNotch的受體，它可以指導(dǎo)T細(xì)胞更好地識(shí)別和殺死實(shí)體瘤。自從這項(xiàng)早期研究以來(lái)，Roybal的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)展示了synNotch如何與CAR結(jié)合使用來(lái)開(kāi)發(fā)用于卵巢癌和間皮瘤的下一代細(xì)胞療法。synNotch受體使科學(xué)家能夠精確控制治療性T細(xì)胞何時(shí)何地活躍。
這些智能細(xì)胞療法可以精確地在疾病部位釋放有效的治療活性，提高治療效果并減少患者出現(xiàn)危及生命的毒性的機(jī)會(huì)。”
然而，最初的synNotch受體很難用于人類的基于細(xì)胞的治療。一方面，它體積龐大，難以插入人體細(xì)胞。另一方面，它的一些部分來(lái)自小鼠、酵母和病毒，而不是人類受體，這可能導(dǎo)致一旦引入患者體內(nèi)的工程細(xì)胞產(chǎn)生免疫排斥。
為了了解他們可以在synNotch受體中保留和去除什么而不失去其理想特征，Roybal團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)地更換了受體的各個(gè)部分。在將修飾的受體插入人類T細(xì)胞后，科學(xué)家們測(cè)試了它們識(shí)別預(yù)期目標(biāo)并激活預(yù)期反應(yīng)的能力。
“一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性但有趣的壯舉是弄清楚已知受體的不同部分是如何發(fā)揮作用的，這樣我們就可以將這些部分分開(kāi)并以新穎的方式將它們重新組合在一起，以滿足我們的設(shè)計(jì)規(guī)范，”該研究的第一作者RaymondLiu博士說(shuō)。Roybal實(shí)驗(yàn)室的研究和博士后研究員。
最后，該團(tuán)隊(duì)制作了一份他們稱之為SNIPR的受體目錄，這些受體足夠小，可以經(jīng)濟(jì)高效地工程到人體細(xì)胞中。它們也完全由人類受體片段制成，可以檢測(cè)和響應(yīng)即使是少量的目標(biāo)。此外，可以調(diào)整SNIPR的活性，以便攜帶它們的細(xì)胞不僅可以殺死靶細(xì)胞，還可以將特定分子傳遞到精確的疾病位置。
“了解受體設(shè)計(jì)的規(guī)則使我們能夠構(gòu)建更有效且更適合臨床翻譯的受體，”Roybal實(shí)驗(yàn)室的研究生和新研究的另一位第一作者IowisZhu說(shuō)。
研究人員接下來(lái)評(píng)估了這些優(yōu)化的受體清除白血病、間皮瘤和卵巢癌小鼠模型中腫瘤的能力。
為了減少殺死非靶細(xì)胞的機(jī)會(huì)，他們將設(shè)計(jì)用于識(shí)別腫瘤上一個(gè)分子的SNIPR與調(diào)諧到另一個(gè)腫瘤分子的CAR受體結(jié)合起來(lái)。此外，他們使CAR受體的產(chǎn)生依賴于SNIPR受體的激活。這樣，只有攜帶synNotch和CAR受體靶點(diǎn)的細(xì)胞會(huì)被殺死，而只攜帶一個(gè)靶點(diǎn)的細(xì)胞則不會(huì)。
在他們測(cè)試的三種癌癥類型中，這種兩步靶向策略比單獨(dú)使用任何一種受體都可以更有選擇性地消除癌細(xì)胞，突顯了這種方法在減少細(xì)胞療法的脫靶毒性方面的前景。
基于SNIPR的細(xì)胞療法現(xiàn)在正在被優(yōu)化用于治療卵巢癌、腎癌、前列腺癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，無(wú)論是在學(xué)術(shù)環(huán)境中，還是在Roybal共同創(chuàng)立的名為阿森納生物的公司中。
癌癥可能不是唯一可以用基于SNIPR的細(xì)胞療法治療的疾病。
該受體系統(tǒng)還可以增強(qiáng)免疫細(xì)胞的抗炎活性以治療自身免疫。此外，SNIPR可用于靶向干細(xì)胞或其他細(xì)胞類型，以檢測(cè)組織損傷并誘導(dǎo)組織修復(fù)或逆轉(zhuǎn)纖維化。
“工程細(xì)胞具有比傳統(tǒng)小分子和生物制劑更智能的治療方法的潛力，”Roybal說(shuō)。“我們希望我們的新受體系統(tǒng)能夠作為一個(gè)技術(shù)平臺(tái)，使科學(xué)家和臨床醫(yī)生能夠設(shè)計(jì)出更安全、有針對(duì)性和更有效的細(xì)胞療法來(lái)對(duì)抗癌癥和許多其他疾病。”
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