醫(yī)生通常使用酪氨酸激酶抑制劑，特別是表皮生長因子受體抑制劑治療患有非小細(xì)胞肺癌的人，這是一種普遍且通常無法治愈的癌癥，占肺癌的 80%-85%。這些患者中約有 15%-20% 會對這些標(biāo)準(zhǔn)治療產(chǎn)生抗藥性，最終導(dǎo)致死亡。研究人員了解其中的部分原因：細(xì)胞產(chǎn)生了導(dǎo)致耐藥性的突變。但大約一半的耐藥患者仍然無法解釋。
普渡大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)家 Andrea Kasinski 和她的實驗室發(fā)現(xiàn)，其中一些解釋是表觀遺傳的。當(dāng)細(xì)胞失去組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶 (KMT5C) 時，KMT5C 抑制的基因反而會表達(dá)，從而導(dǎo)致對表皮生長因子受體抑制劑的抗性。這種理解為未來的治療奠定了基礎(chǔ)，并使研究人員和醫(yī)生對癌癥的生物學(xué)和進(jìn)展有更深入的了解，特別是表觀遺傳修飾蛋白在耐藥性中所起的作用，這一現(xiàn)象尚不為人所知。
“對于大多數(shù)導(dǎo)致癌癥的基因，我們還不確定它們是如何工作的，”卡辛斯基說。“對于許多人來說，我們沒有辦法針對它們進(jìn)行治療。像這樣的研究，幫助我們了解這些基因如何確定癌癥結(jié)果，增加了我們對網(wǎng)絡(luò)的理解。這些知識最終將引導(dǎo)我們更好地療法。”
Kasinski 是表觀遺傳因素(尤其是非編碼 RNA)如何影響癌癥結(jié)果的專家，包括對治療的耐藥性。她是普渡大學(xué)理學(xué)院生物科學(xué)系的威廉和帕蒂米勒副教授，也是普渡癌癥研究中心研究細(xì)胞身份和信號傳導(dǎo)的研究員。她是普渡藥物發(fā)現(xiàn)研究所的靶點發(fā)現(xiàn)和表征、遞送和配方以及體內(nèi)疾病模型方面的專家。
Kasinski 和她的團(tuán)隊在用表皮生長因子受體抑制劑攻擊細(xì)胞后，使用全局 CRISPR-Cas9 篩選鑒定了 KMT5C 基因。他們選擇了長出來的細(xì)胞，然后鑒定了突變，發(fā)現(xiàn) KMT5C 是篩選中突變最顯著的基因。他們使用 KMT5C 的基因敲低和化學(xué)抑制在其他細(xì)胞系中驗證了結(jié)果，導(dǎo)致他們發(fā)現(xiàn)基因 MET，一個突出的癌癥基因，被上調(diào)了。他們使用染色質(zhì)免疫沉淀和 KMT5C 制造的甲基化標(biāo)記的抗體來確定增強(qiáng) MET 表達(dá)的 RNA 通常是甲基化的，因此不會表達(dá)。當(dāng)細(xì)胞失去 KMT5C 時，RNA 會表達(dá)，導(dǎo)致 MET 表達(dá)和隨后對治療的抗性。
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