T 和 B 淋巴細胞是通常稱為白細胞的一組免疫細胞的一部分，它們共同作用以消除體內的外來入侵者，例如病毒。然而，當 T 細胞和 B 細胞在不適當?shù)臅r間被激活時，可能會出現(xiàn)某些疾病，包括自身免疫性疾病和各種癌癥。在最近發(fā)表在《自然通訊》上的一篇文章中，由東京醫(yī)科齒科大學 (TMDU) 的研究人員領導的一個團隊描述了一種稱為異源雙鏈寡核苷酸 (HDO) 的技術，他們開發(fā)了這種技術來遞送至淋巴細胞并調節(jié)其功能。
基因表達是控制細胞活動的根源。當某些基因被不當關閉或不受控制地表達時，就會導致疾病。因此，科學家們的目標是開發(fā)治療方法，將基因表達水平恢復到健康狀態(tài)，理??想情況下只在異常細胞中。一種這樣的方式是提供專門設計的 DNA 或 RNA 分子，這些分子可以定位錯誤表達的基因信息并指導細胞將它們降低到正常水平。然而，其中最困難的部分是確保治療分子能夠有效地到達其正確的目的地而不會被細胞降解。
“我們的團隊設計了一種稱為 HDO 的 DNA/RNA 混合分子，”該研究的主要作者 Masaki Ohyagi 說。“可以改變 HDO 的特定序列以靶向特定的感興趣的基因，而其骨架使其在細胞內穩(wěn)定。”
該團隊 HDO 設計的一個關鍵部分是添加了一種稱為 α-生育酚的分子，這對其正確傳遞至關重要。因為 α-生育酚對于適當?shù)牧馨图毎庖叻磻潜夭豢缮俚?，所以添加它可以?HDO 在外周血中傳遞并定向到淋巴細胞。該團隊為幾種小鼠基因設計了 HDO，然后將它們靜脈注射到實驗室小鼠體內。
“我們發(fā)現(xiàn)，與該方法的其他先前版本相比，我們的 HDO 技術能夠更穩(wěn)健、更穩(wěn)定地特異性地沉默小鼠淋巴細胞中的這些基因，而且毒性也更低，”該文章的資深作者 Takanori Yokota 說。“我們的研究還表明，HDO 通過稱為內吞作用的過程進入這些細胞。”
在發(fā)現(xiàn)他們的技術在基因沉默方面有效后，TMDU 團隊調查了它是否可以用作疾病治療。他們設計了一種針對稱為 Itga4 的基因的 HDO，該基因是實驗性自身免疫性腦脊髓炎 (EAE) 發(fā)病機制的核心，EAE 是一種多發(fā)性硬化癥 (MS) 的小鼠模型。
“給這些小鼠靜脈注射靶向 Itga4 的 HDO 可延緩 EAE 的發(fā)作并改善 EAE 癥狀，并減少炎癥細胞浸潤和脊髓脫髓鞘，”Ohyagi 解釋說。
這項工作展示了 HDO 技術強大的基因沉默效應，以及相對于其他類似方法的卓越傳遞能力。最重要的是，Itga4 特異性 HDO 能夠改善 MS 小鼠模型的結果，這表明它可能作為一種可用于人類免疫介導疾病的新型治療劑。
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