2022年1月17日整理發(fā)布：腫瘤代謝重編程的分子基礎(chǔ)

2022年1月17日整理發(fā)布：近年來，對(duì)于腫瘤細(xì)胞內(nèi)葡萄糖、氨基酸、脂質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)代謝重編程中關(guān)鍵代謝途徑控制的研究，激發(fā)了神經(jīng)外科學(xué)者們對(duì)膠質(zhì)瘤代謝異常的新興趣。錯(cuò)綜復(fù)雜的腫瘤細(xì)胞代謝網(wǎng)絡(luò)使膠質(zhì)瘤的基礎(chǔ)研究顯示出巨大的挑戰(zhàn)性，這也意味著針對(duì)膠質(zhì)瘤代謝途徑改變的研究或?yàn)槠渑R床治療提供新的可能。

基于對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)限制的飲食治療應(yīng)運(yùn)而生，并且開始了臨床試驗(yàn)階段，雖然飲食治療的副作用仍需探討，但是這種新穎的對(duì)于腫瘤的輔助治療方式或成為部分膠質(zhì)瘤患者的治療曙光。自噬作用作為腫瘤的一個(gè)新興標(biāo)志，對(duì)膠質(zhì)瘤發(fā)生、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、耐藥性、放療抗性及預(yù)后產(chǎn)生重要影響，而膠質(zhì)瘤代謝重編程與其細(xì)胞自噬密切相關(guān)。這篇綜述重點(diǎn)介紹了膠質(zhì)瘤三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝重編程與自噬相關(guān)的研究進(jìn)展。

1.腫瘤代謝重編程的分子基礎(chǔ)

代謝重編程是腫瘤細(xì)胞的十大基本特征之一，其中糖代謝方式和途徑的改變是腫瘤細(xì)胞代謝重編程最重要的表現(xiàn)形式。早在20世紀(jì)初期，腫瘤細(xì)胞特殊糖代謝的Warburg效應(yīng)被發(fā)現(xiàn)，即腫瘤細(xì)胞即使在氧氣足夠充足的條件下，其維持生命活動(dòng)所需的能量也主要依賴有氧糖酵解而非經(jīng)典的氧化磷酸化。

研究表明腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解的分子網(wǎng)絡(luò)依賴多個(gè)糖酵解關(guān)鍵限速酶，比如己糖激酶(hexokinase2，HK2)、丙酮酸激酶(pyruvate kinase M2，PKM2)、丙酮酸脫氫酶(pyruvate dehydrogenase，PDH)，致癌/抑癌基因比如p53、c-Myc及其它多條癌癥相關(guān)通路的調(diào)控，包括HIF-1α、2-HG等的調(diào)控。這些基因的表達(dá)異常、蛋白活性改變、基因位點(diǎn)突變及表觀遺傳學(xué)修飾等構(gòu)成的分子調(diào)控級(jí)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)保證了腫瘤細(xì)胞內(nèi)有氧酵解的進(jìn)行，進(jìn)而維持了腫瘤細(xì)胞的生存和生長。

HK2和PKM2是有氧糖酵解的關(guān)鍵限速酶，它們的轉(zhuǎn)錄、蛋白表達(dá)及細(xì)胞內(nèi)定位與多種腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為調(diào)控密切相關(guān)。PDH是細(xì)胞線粒體內(nèi)氧化磷酸化有效運(yùn)行的關(guān)鍵分子之一，它的表達(dá)下降間接促使有氧糖酵解的增強(qiáng)。此外一些抑癌基因(比如p53)依賴靶向結(jié)合TIGAR，通過阻止其轉(zhuǎn)錄降低腫瘤細(xì)胞的有氧酵解發(fā)揮抗腫瘤作用。

致癌基因c-Myc誘導(dǎo)HK2、PKM2等有氧糖酵解限速酶在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)增加并加速糖酵解的進(jìn)行。還有研究證實(shí)c-Myc能夠刺激GLUT1的表達(dá)，促進(jìn)葡萄糖向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移。IDH1的突變及2-HG的發(fā)現(xiàn)將腫瘤代謝的研究推向了高潮，雖然2-HG是三羧酸循環(huán)的副產(chǎn)物，但在腫瘤組織中卻通過多種機(jī)制(比如抑制脯氨酸羥化酶的活力)，阻止HIF-1的泛素化降解，調(diào)控組蛋白H3k9和H3K27等的甲基化促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長。

綜上，腫瘤細(xì)胞葡萄糖代謝重編程是多基因和多通路的結(jié)果。脂肪酸是細(xì)胞內(nèi)能量儲(chǔ)存、分子信號(hào)信息傳遞以及膜合成的底物，可分為飽和和不飽和脂肪酸。脂肪酸合成和分解代謝的調(diào)節(jié)亦被認(rèn)為是腫瘤代謝重編程所必需的另一種重要形式。

腫瘤細(xì)胞通過增加脂肪酸合成來滿足其生命活動(dòng)的需要。ATP檸檬酸裂解酶(ACLY)、乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase，ACC)、脂肪酸合酶(FASN)是脂肪合成的限速酶。研究顯示它們?cè)诙喾N腫瘤細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)。在腫瘤細(xì)胞中ACLY的乙?；芊€(wěn)定其自身促進(jìn)脂質(zhì)合成和細(xì)胞增殖，干擾ACLY的表達(dá)會(huì)顯著抑制腫瘤細(xì)胞生長。

ACC在細(xì)胞內(nèi)主要有ACC1和ACC2兩種形式存在，ACC1被認(rèn)為是脂肪酸合成的主要限速酶;而ACC2位于線粒體體膜上，主要與脂肪酸的氧化有關(guān)。最近的一項(xiàng)研究表明，F(xiàn)ASN除了為磷脂合成提供脂肪酸和維持高糖酵解之外，還在癌癥代謝中發(fā)揮作用。與生物學(xué)特征明確的脂肪酸合成途徑相比，脂肪酸氧化分解代謝的作用在很大程度上是未知的，研究表明與細(xì)胞自噬相關(guān)。

相信隨著科學(xué)的不斷進(jìn)步和研究的不斷深入，更多腫瘤細(xì)胞中脂肪酸氧化分解的機(jī)制將會(huì)被揭示。腫瘤細(xì)胞內(nèi)部同樣也存在氨基酸代謝的異常調(diào)節(jié)，以滿足其快速增殖的需求。眾所周知氨基酸可分為必需氨基酸和非必需氨基酸，這些氨基酸除了滿足蛋白質(zhì)合成需要之外，目前研究結(jié)果顯示在維持腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為方面具有不可替代的作用，其中絲氨酸、甘氨酸和谷氨酰胺尤為突出。

絲氨酸和甘氨酸相互聯(lián)系，兩者在腫瘤細(xì)胞中是蛋白、核酸和脂類合成的底物，對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖至關(guān)重要。谷氨酰胺代謝活躍是腫瘤中一種較為常見的代謝改變，研究顯示其在腫瘤細(xì)胞供能中的重要性僅次于葡萄糖，在能量產(chǎn)生，細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和大分子合成的過程中都扮演著極為重要的角色;致癌基因c-Myc能夠激活谷氨酰胺代謝酶的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為。

綜上，腫瘤代謝的形式發(fā)生了重要轉(zhuǎn)變，腫瘤代謝改變可作為腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)，進(jìn)一步理解腫瘤代謝異常的基本規(guī)律將會(huì)為腫瘤治療提供新的治療思路，膠質(zhì)瘤亦是如此。

2.膠質(zhì)瘤治療現(xiàn)狀

膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，其高致死和致殘率給社會(huì)造成了極大的負(fù)擔(dān)，因此膠質(zhì)瘤的治療一直倍受國內(nèi)外研究者的關(guān)注;但目前除少數(shù)幾種類型的膠質(zhì)瘤(毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤和室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤)外，膠質(zhì)瘤仍缺乏有效的治療方案，其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma，GBM)是惡性程度最高且預(yù)后最差的膠質(zhì)瘤，盡管接受手術(shù)、放療和化療相結(jié)合的STUPP治療方案，GBM的5年生存率僅為5.6%，中位生存期也僅為14.6個(gè)月，因此膠質(zhì)瘤的臨床治療仍亟需新的策略。

3.膠質(zhì)瘤代謝異常與自噬

自1966年諾貝爾獎(jiǎng)得主提出“腫瘤是一種代謝疾病”以來，腫瘤代謝重編程逐漸成為腫瘤研究的熱點(diǎn)。代謝重編程作為癌癥的重要特征之一，它可通過改變細(xì)胞多種代謝途徑來滿足腫瘤細(xì)胞快速、持續(xù)增殖時(shí)對(duì)底物、能量、氧化還原力的高需求。

眾所周知各種生物能量的代謝通路并非是孤立存在的，膠質(zhì)瘤細(xì)胞可通過多種分解代謝途徑來給自身“供能”，細(xì)胞的這種合成代謝相互聯(lián)系并最終形成龐大的代謝交叉信號(hào)網(wǎng)絡(luò);同時(shí)更重要的是，不同亞型膠質(zhì)瘤細(xì)胞之間的代謝方式具有潛在的異質(zhì)性，因此代謝重編程及其各亞型間的代謝異質(zhì)性成為臨床上開發(fā)新治療方案、減緩膠質(zhì)瘤進(jìn)展以及提高患者總體生存時(shí)間和生活質(zhì)量的阻礙。

代謝重編程可影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)多種促癌信號(hào)通路，如增殖、蛋白質(zhì)合成、自噬和治療耐藥性等，其中自噬作為一種代謝的補(bǔ)償機(jī)制，它可通過溶酶體降解受損和/或多余的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)“產(chǎn)能”，防止膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)廢物積聚的同時(shí)維持各種物質(zhì)代謝間的平衡。由于自噬具有抗癌和促癌的雙重特性，因此關(guān)于癌癥治療中自噬的干預(yù)措施也充滿爭議，但是抑制/誘導(dǎo)腫瘤自噬仍是一個(gè)具有較強(qiáng)吸引力的治療靶點(diǎn)和途徑。

目前越來越多的研究表明膠質(zhì)瘤中葡萄糖、氨基酸、脂質(zhì)三大物質(zhì)的代謝重編程為膠質(zhì)瘤的診治提供新思路，接下來我們將歸納和總結(jié)膠質(zhì)瘤中三大物質(zhì)(葡萄糖、氨基酸、脂質(zhì))代謝重編程對(duì)細(xì)胞自噬的影響。

3.1葡萄糖代謝與自噬

在20世紀(jì)20年代德國生物化學(xué)家發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞代謝的特點(diǎn)—糖酵解高度活躍而線粒體有氧代謝減弱，這一現(xiàn)象被稱為“Warburgeffect”，同樣膠質(zhì)瘤中也存在Warburg效應(yīng);還發(fā)現(xiàn)即使在氧氣充足的情況下腫瘤細(xì)胞也會(huì)比正常組織產(chǎn)生更多的乳酸，大量的乳酸堆積會(huì)導(dǎo)致酸性和低氧的微環(huán)境，從而促進(jìn)腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和存活，因此這一改變與臨床預(yù)后密切相關(guān)。

一方面，低氧微環(huán)境通過增加活性氧自由基(ROS)的產(chǎn)生激活c-Jun氨基末端激酶(JNK)信號(hào)通路，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞自噬的發(fā)生，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活。另一方面自噬活動(dòng)也是細(xì)胞對(duì)于氧化應(yīng)激的一種重要防御機(jī)制，營養(yǎng)物質(zhì)缺乏時(shí)腫瘤細(xì)胞自噬會(huì)及時(shí)啟動(dòng)。

大量實(shí)驗(yàn)表明膠質(zhì)瘤細(xì)胞的糖代謝與自噬可通過多種生物分子和途徑相互影響，其中TP53和PI3K/AKT/mTOR通路尤為重要。TP53編碼的經(jīng)典腫瘤抑制因子p53不但能夠抑制有氧糖酵解促進(jìn)氧化磷酸化，而且還可以維持細(xì)胞對(duì)缺氧、DNA損傷和癌基因激活的適應(yīng)性反應(yīng)，研究證實(shí)p53可根據(jù)其亞細(xì)胞定位以雙重方式調(diào)節(jié)自噬;p53還可以作為核轉(zhuǎn)錄因子激活促凋亡基因和細(xì)胞周期阻滯基因進(jìn)而促進(jìn)自噬的發(fā)生;然而細(xì)胞質(zhì)中的p53在線粒體中則可抑制自噬，最終促進(jìn)細(xì)胞死亡。

研究顯示PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路可通過調(diào)控膠質(zhì)瘤的糖代謝來調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬。眾所周知膠質(zhì)瘤的發(fā)生通常與PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的分子變化有關(guān)，并且具有PI3K/AKT/mTOR通路活化的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者預(yù)后更差。低劑量二甲雙胍穿過血腦屏障，可以抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞線粒體呼吸，促進(jìn)糖酵解來產(chǎn)生乳酸和ATP;同時(shí)發(fā)現(xiàn)二甲雙胍和替莫唑胺具有協(xié)同抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖的作用。

關(guān)于二甲雙胍誘導(dǎo)自噬的發(fā)生途徑是否依賴腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/mTOR仍需進(jìn)一步證實(shí)。對(duì)1093例高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者臨床研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍治療的Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤患者總體生存和無進(jìn)展生存期可以得到改善。

總之，腫瘤細(xì)胞糖代謝的重新編程和自噬在一個(gè)連續(xù)循環(huán)中交織在一起，糖代謝的改變?cè)谝欢ǔ潭壬洗偈鼓[瘤細(xì)胞酸性和低氧微環(huán)境等的形成，細(xì)胞則緊接著通過啟動(dòng)自噬來應(yīng)對(duì)這種外在微環(huán)境的改變，進(jìn)而保證自我的生存能力和增殖等生物學(xué)行為。

3.2氨基酸代謝與自噬

除了葡萄糖代謝外，膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)重要的合成和分解代謝也離不開氨基酸及相關(guān)酶的參與，比如：谷氨酰胺的高代謝不但支持膠質(zhì)瘤線粒體活躍的氧化磷酸化過程，還為其提供代謝中間產(chǎn)物。

隨著輔助檢查手段的進(jìn)步，人們可通過磁共振波譜檢測到GBM患者腫瘤細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺水平相對(duì)于對(duì)側(cè)正常腦組織升高，但谷氨酰胺缺乏時(shí)人們發(fā)現(xiàn)mTOR介導(dǎo)乙酰轉(zhuǎn)移酶ARD1S228磷酸化和促使磷酸甘油酸激酶1(PGK1)誘導(dǎo)Beclin1磷酸化，最終導(dǎo)致第3類PI3K(VPS34)活性增強(qiáng)和自噬啟動(dòng)，這說明了谷氨酰胺代謝水平和自噬的調(diào)節(jié)對(duì)維持膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)具有重要意義。

然而有半數(shù)的谷氨酰胺并未直接參與到三羧酸(TCA)循環(huán)中，而是轉(zhuǎn)化為谷氨酸，隨后谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸在γ-谷胱甘肽環(huán)?；D(zhuǎn)移酶(GGCT)的作用下組成谷胱甘肽。有研究證實(shí)激活A(yù)MPK-Unc-51樣激酶1(ULK1)軸和/或抑制mTORC2-AKT通路促使GGCT表達(dá)量降低而誘導(dǎo)自噬;GGCT敲除亦可促進(jìn)LC3-Ⅱ和自噬小體形成，但敲除自噬誘導(dǎo)的關(guān)鍵介質(zhì)酵母自噬相關(guān)基因5(Atg5)時(shí)會(huì)減弱上述現(xiàn)象。

在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，天冬酰胺水平的變化對(duì)膠質(zhì)瘤代謝起著十分重要的影響。將U251、U87和SF767膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞用L-天冬酰胺酶(ASNase)和/或6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸(DON)處理，引起天冬酰胺合成減少，進(jìn)而抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長。這種天冬酰胺消耗對(duì)膠質(zhì)瘤生長的抑制作用似乎和自噬相關(guān)，實(shí)驗(yàn)表明天冬酰胺酶處理的GBM細(xì)胞誘導(dǎo)LC3-Ⅱ累積，自噬體形成;同時(shí)U87MG和U251MG中的AKT磷酸化顯著降低，必需的下游效應(yīng)物mTOR脫磷酸，細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(Erk1/2)的磷酸化水平呈劑量和時(shí)間依賴性增加，這更證明了天冬酰胺消耗引起自噬的猜想。

患者對(duì)膠質(zhì)瘤化療時(shí)產(chǎn)生的耐藥性也是一個(gè)令人頭疼的問題。氯喹(CQ)是一種溶酶體抑制劑，可阻斷自噬體和溶酶體的融合;用裸鼠建立的U87MG皮下人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤異種移植腫瘤模型中，天冬酰胺酶和CQ的聯(lián)合治療顯著降低了腫瘤的體積和腫瘤的重量，這表明通過酶促反應(yīng)降低天冬酰胺水平聯(lián)合自噬抑制劑可以克服膠質(zhì)瘤某些化療過程中的耐藥性;能為增強(qiáng)膠質(zhì)瘤的療效提供新的可能。

還有研究證實(shí)，絲/蘇氨酸蛋白激酶4(MST4)使絲氨酸殘基383處的ATG4B(一種主要的半胱氨酸蛋白酶)磷酸化，刺激ATG4B活性從而增加自噬通量;而降低MST4、ATG4B的活性，或使用ATG4B抑制劑可抑制GBM的自噬水平。此外，絲氨酸/甘氨酸代謝對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的作用也在不斷地被證實(shí);缺氧和低糖條件下培養(yǎng)的大鼠膠質(zhì)瘤模型中，膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)甘氨酸和絲氨酸水平升高，并且該通路內(nèi)的酶在壞死灶周圍的細(xì)胞中高度表達(dá);然而甘氨酸和絲氨酸的過表達(dá)對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤自噬及侵襲性的影響仍有待研究。以上這些研究顯示膠質(zhì)瘤細(xì)胞中氨基酸代謝異常依賴多種機(jī)制啟動(dòng)或抑制細(xì)胞自噬，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞的生長和增殖等行為。

3.3脂代謝與自噬

隨著對(duì)膠質(zhì)瘤代謝重編程的深入研究，人們注意到脂肪酸亦可以成為膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)生物能量代謝的關(guān)鍵底物，甚至可以通過生物信息圖譜來分析脂肪酸代謝相關(guān)基因與膠質(zhì)瘤惡性程度、預(yù)后、免疫表型之間的相關(guān)性。無血清培養(yǎng)的人膠質(zhì)瘤細(xì)胞可以通過脂肪酸氧化來維持細(xì)胞呼吸和增殖活性。

在惡性膠質(zhì)瘤原位小鼠模型中使用體內(nèi)放射標(biāo)記13C，研究表明膠質(zhì)瘤超過一半的氧化供能需要依賴脂肪酸代謝來完成，而葡萄糖的貢獻(xiàn)只有三分之一。在原代膠質(zhì)瘤細(xì)胞培養(yǎng)過程中，抑制脂肪酸氧化能夠降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖活性;同時(shí)脂肪酸氧化抑制劑依托莫司能使原位異種移植腫瘤小鼠的生存期明顯延長。

脂肪酸氧化的增強(qiáng)提高了膠質(zhì)瘤細(xì)胞代謝的可塑性，從而使膠質(zhì)瘤細(xì)胞適應(yīng)整個(gè)代謝重編程的動(dòng)態(tài)變化;因此通過靶向脂肪酸代謝治療膠質(zhì)瘤越來越受到人們的重視。人們發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)代謝在調(diào)控自噬中同樣發(fā)揮重要作用。研究表明用二十二碳六烯酸(DHA)處理GBM細(xì)胞時(shí)可通過誘導(dǎo)LC3-Ⅱ水平過表達(dá)、激活蛋白激酶(AMPK)、誘導(dǎo)AKT磷酸化(p-AKTSer473)和抑制mTOR最終誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，但這種現(xiàn)象卻受到DHA劑量限制，只有用大劑量DHA培養(yǎng)的U251和U118GBM細(xì)胞系中才會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬。

研究人員也在將ω6-多不飽和脂肪酸(ω6-PUFA)轉(zhuǎn)換為ω3-PUFA的轉(zhuǎn)基因膠質(zhì)瘤小鼠的腫瘤組織中觀察到小鼠的TUNEL陽性細(xì)胞數(shù)和LC3-Ⅱ、p-AMPK水平升高以及p-AKT表達(dá)水平降低，最終導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞死亡，因此ω3-PUFAs可能成為GBM治療中的佐劑。同時(shí)研究證實(shí)可通過調(diào)控膠質(zhì)瘤脂肪酸合成酶的活性干擾脂肪酸合成從而誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤自噬和凋亡，例如當(dāng)用奧利司他(Orlistat)靶向抑制FASN時(shí)人們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的脂肪酸合成和細(xì)胞活力受到抑制，這與干擾膠質(zhì)瘤自噬關(guān)系密切。

以上研究證據(jù)表明膠質(zhì)瘤的脂肪酸代謝異?？烧T導(dǎo)細(xì)胞自噬，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞活力和凋亡，隨著研究的不斷深入，相信脂肪酸代謝的異常將來可能會(huì)成為膠質(zhì)瘤研究的一個(gè)新熱點(diǎn)。以上這些證據(jù)顯示，膠質(zhì)瘤中代謝產(chǎn)物的累積或減少構(gòu)成腫瘤特有的生長應(yīng)激微環(huán)境，亦或通過調(diào)控代謝關(guān)鍵酶的活性或表達(dá)水平，致使抑癌/致癌基因或腫瘤相關(guān)通路的改變激活細(xì)胞自噬，更重要的是自噬也在一定程度上能夠反過來調(diào)控腫瘤細(xì)胞的能量代謝進(jìn)而決定腫瘤細(xì)胞的命運(yùn)，最終形成了一種腫瘤代謝和細(xì)胞自噬啟動(dòng)或抑制得以維系的惡性循環(huán)，導(dǎo)致腫瘤的難治性。

4.總結(jié)與展望

雖然目前手術(shù)切除、放療以及化療的STUPP膠質(zhì)瘤治療方案已廣為接受，但是其療效依然很差，因此我們依然急需開發(fā)出新的有效治療方法。自從Warburg效應(yīng)發(fā)現(xiàn)以來，腫瘤代謝重編程一直是癌癥領(lǐng)域中令人關(guān)注的問題，無論是促癌基因、抑癌基因、生長因子途徑的發(fā)現(xiàn)，還是癌癥的分子亞型等遺傳表型概念的提出，都難以掩蓋人們對(duì)研究腫瘤代謝重組的熱忱。

有人曾形容腫瘤細(xì)胞的能量供應(yīng)如同“打地鼠”一樣，某條信號(hào)通路被抑制新的信號(hào)通路就可能被激活，而自噬則被看作各種代謝通路上細(xì)胞回收能量底物的重要途徑。目前已有證據(jù)顯示通過調(diào)控細(xì)胞自噬可降低腫瘤細(xì)胞的適應(yīng)性，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療的敏感性，同時(shí)通過研究關(guān)鍵代謝路徑與自噬的相關(guān)作用來提高膠質(zhì)瘤化療效果的藥物相關(guān)進(jìn)展也一直被重視，雖然自噬同時(shí)具有促癌和抑癌雙重特性，未來關(guān)于自噬抑制劑聯(lián)合應(yīng)用于膠質(zhì)瘤治療的潛力以及對(duì)不同亞型間的代謝與自噬相互作用的差異性我們還需要進(jìn)一步確認(rèn)，但通過各種輔助檢查檢測自噬相關(guān)遺傳基因及個(gè)體代謝的特點(diǎn)為提前預(yù)測高風(fēng)險(xiǎn)人群可以成為惡性膠質(zhì)瘤預(yù)防及治療的新方法。

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