在亨廷頓氏病中 細胞控制中心的交通堵塞會殺死腦細胞

約翰霍普金斯大學的研究人員使用老鼠、蒼蠅和人類細胞和組織進行研究。他們報告了新的證據，表明細胞物質進出細胞控制中心——細胞核——的運動中斷似乎是腦細胞死亡的直接原因。亨廷頓氏病是一種成人遺傳性神經退行性疾病。

此外，他們建議，旨在清除這些細胞“交通堵塞”的藥物實驗室實驗可以恢復進出細胞核的正常運輸，并拯救細胞。

在4月5日《神經元》在線發(fā)表的一篇專題文章中，研究人員還得出結論，他們在亨廷頓氏病神經元中發(fā)現的運輸中斷的潛在治療方法也可能適用于其他神經退行性疾病，如肌萎縮側索硬化癥和癡呆癥。

亨廷頓氏病是一種相對罕見的致命性遺傳疾病，它會逐漸殺死大腦中健康的神經細胞，導致語言、思維和推理能力、記憶力、協調能力和運動能力的喪失。其治療過程和效果通常被描述為阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側索硬化，這使得亨廷頓氏病成為科學研究的重點。

“我們正在努力理解神經退行性疾病背后機制的核心，這項研究認為，我們發(fā)現其中許多疾病似乎經常被破壞，這表明類似的藥物可能適用于這些疾病的部分或全部?！盝effrey rostain博士，醫(yī)學博士，神經科學與神經科學教授，腦科學研究所所長，約翰霍普金斯大學醫(yī)學院ALS研究中心羅伯特帕卡德中心。

2015年，Rothstein的研究團隊發(fā)現了一個基因突變——與40%的遺傳性ALS病例和25%的遺傳性額顳葉癡呆病例有關——如何在神經細胞的細胞核中運輸，最終關閉細胞并導致其死亡。突變產生附著在轉運蛋白RanGAP1上的核糖核酸分子。RanGAP1反過來幫助分子穿過核孔，核孔在細胞核中充當通道，允許蛋白質和遺傳物質進出。羅斯坦實驗室高級神經科學研究生喬納森格里馬(Jonathan Grima)知道，同樣的突變也是另一種疾病最常見的病因，患者在沒有引起亨廷頓氏病的突變的情況下，也有類似于亨廷頓氏病的癥狀。此外，他意識到其他研究人員先前已經表明核孔蛋白NUP62的突變導致了亨廷頓氏病的病理。由于其他人研究了這些線索，格里馬承擔了研究核運輸問題以及核孔是否也發(fā)生在亨廷頓氏病神經元中的任務。

亨廷頓病是由亨廷頓蛋白突變引起的，導致蛋白序列中氨基酸谷氨酰胺重復過多，使蛋白粘稠結塊。

Grima使用了兩種亨廷頓氏病的小鼠模型：一種是人類版的亨廷頓氏蛋白，另一種是患有侵襲性疾病的小鼠，只含有亨廷頓氏蛋白的第一部分。格里馬發(fā)現，突變型亨廷頓蛋白聚集在細胞的同一位置，并與核轉運蛋白RanGAP1的異常質量一起聚集，這是通過使用具有結合到特定蛋白質的發(fā)光標記的抗體并在顯微鏡下觀察神經元來實現的。它也聚集在與核孔蛋白NUP88和NUP62的異常團塊相同的位置。格里馬說：“這一發(fā)現非常有吸引力，因為NUP62蛋白的突變已經被其他研究人員證實會導致嬰兒亨廷頓氏病，這種病被稱為嬰兒雙側紋狀體壞死。

格里馬還觀察到，在亨廷頓氏病患者的腦組織細胞和培養(yǎng)的腦細胞中，相同的亨廷頓蛋白、RanGAP1和核孔蛋白聚集在錯誤的位置。

為了進一步探索核轉運在亨廷頓病中的作用，Grima利用實驗室培養(yǎng)的小鼠神經元，用化學開關a)打開RanGAP1基因的另一個健康拷貝和亨廷頓蛋白的突變版本；b)開放突變亨廷頓蛋白；或者c)打開健康版的亨廷頓。

然后，他測量了細胞死亡，發(fā)現大約17%的健康亨廷頓蛋白神經元死亡。只有突變型亨廷頓氏神經元更容易死亡，約33%死亡，但同時具有突變型亨廷頓氏和RanGAP1的神經元只有24%死亡。研究人員認為，他們引入患病細胞的一些額外的健康RanGAP1沒有與突變亨廷頓蛋白結合，并恢復了正常的核運輸。

接下來，格里馬研究了健康或突變型亨廷頓神經元的培養(yǎng)細胞死亡，或者用少量實驗藥物KPT-350處理的突變型亨廷頓神經元的細胞死亡，這種藥物可以阻止核輸出蛋白、出口蛋白-1和穿梭蛋白和核糖核酸離開細胞核。健康亨廷頓蛋白的神經元死亡率約為18%，而突變亨廷頓蛋白的神經元死亡率約為38%。接受核輸出阻滯劑治療的患者存活率提高，僅有約22%的細胞死亡。研究人員表示，停止核輸出似乎可以防止細胞死亡，抵消突變型亨廷頓舞蹈癥的神經元缺陷。

格里馬說：“我們的研究表明，核運輸機械的破碎部分會導致大腦神經元、必要信息的交通堵塞，最終導致腦細胞死亡?！拔覀兿嘈?，重建適當的細胞運輸可以為亨廷頓氏病和其他神經退行性疾病提供有希望的治療靶點?！?

“盡管在許多神經退行性疾病中，被破壞的核運輸似乎會殺死神經元，但這些疾病具有非常不同的特征和癥狀，”Rothstein警告說?！拔覀冃枰龈嗟墓ぷ鱽碚页鰹槭裁匆环N疾病會導致某些癥狀，而另一種疾病會導致其他疾病導致核運輸。

”

據研究人員稱，每個細胞平均有2000個核孔，每個核孔由30多種不同蛋白質的多個拷貝組成，每個蛋白質都有不同的功能?？赡苁巧窠浽推渌愋偷哪X細胞如神經膠質的核孔由這些蛋白質的不同組合構成，其中一些可能在各種神經退行性疾病中或多或少地具有關鍵性。

Grima目前正致力于使用約翰霍普金斯大學開發(fā)的新鼠標模型來回答這個問題，這將使他能夠從小鼠大腦中的不同細胞類型中分離出這些核孔蛋白，以確定這些核孔組分是否實際上基于腦細胞不同類型和大腦位置。

“我們真誠地希望我們的新發(fā)現可能有助于我們更接近治療這種以及可能的其他可怕的神經退行性疾病，”Grima說。

根據亨廷頓美國協會的統計，美國大約有30,000人患有亨廷頓癥，20萬人有從父母那里繼承這種疾病的風險。