這項研究揭示了最常見的als突變是如何導致細胞凋亡的

圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學家們解開了肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)或盧格赫里希病最常見的遺傳原因之謎。該研究為致命疾病的診斷和治療提供了一種可能的新方法。研究結(jié)果今天發(fā)表在《分子細胞》雜志上。

大約35%的ALS病例與C9orf72基因突變有關(guān)，這使得它成為ALS和另一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，即額顳葉癡呆(FTD)的最常見遺傳原因。這種突變導致短重復DNA序列的數(shù)量顯著增加，并形成不同長度的異常重復蛋白。這些蛋白質(zhì)被稱為二肽重復多肽(DPR)。這兩種DPR形式含有氨基酸精氨酸，對神經(jīng)元特別有毒。

到目前為止，所涉及的分子機制的關(guān)鍵細節(jié)仍不確定。

“我們已經(jīng)確定蛋白質(zhì)NP是DPR毒性的部位，”相應的作者，圣裘德結(jié)構(gòu)生物學系成員理查德克里瓦奇博士說?！拔覀冞€表明，DPR毒性極其依賴于長度。未來，DPR長度可能對確診為肌萎縮側(cè)索硬化的患者有預后價值。”

肌萎縮側(cè)索硬化癥、DPR和疾病

ALS是一種快速發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可殺死負責自主肌肉控制的神經(jīng)細胞。額葉顳葉癡呆是由大腦中神經(jīng)細胞的缺失引起的。目前，這兩種疾病都無法治愈。

通常，C9orf72基因的片段重復20至30次或更少。然而，患有肌萎縮側(cè)索硬化癥和FTD癥的人會有數(shù)百甚至數(shù)千次的重復，然后導致DPR癥的形成?？死锿咂婧推渌艘郧暗难芯繄蟾嬲f，有毒的(含精氨酸的)DPR會破壞細胞核的組裝和功能，細胞核是最大的無膜細胞器。這項研究強調(diào)了它們是如何破壞核仁組裝的。該研究還表明，較長的DPR時間顯著增加了細胞的毒性。

核仁位于細胞核中，細胞在細胞核中組裝成蛋白質(zhì)工廠(稱為核糖體)。與細胞核不同，核仁沒有膜。像核仁這樣的無膜細胞器依賴于一種叫做液-液相分離的過程來形成，并賦予細胞對不斷變化的條件做出反應的靈活性。同樣的過程解釋了為什么油會在水中形成水滴。

不速之客

克里瓦奇和他的同事們表明，有毒的DPR通過與核磷蛋白的關(guān)鍵區(qū)域緊密結(jié)合來破壞細胞功能，并取代了其他有助于維持核仁和核糖體組裝的結(jié)合伙伴。毒性DPR濃度越大，無膜核仁的變化和溶解越快。

DPR在大復合體中結(jié)合和分離NP，導致核仁部分溶解。研究人員已經(jīng)表明，有毒的DPR還通過結(jié)合和分離核糖體的關(guān)鍵成分核糖體核糖核酸來破壞細胞功能。

核磁共振(nuclear magnetic resonance)

克里瓦基說，計劃今年晚些時候在圣裘德安裝的1.1千兆赫核磁共振(NMR)系統(tǒng)鞏固了這些發(fā)現(xiàn)。該設(shè)備目前在瑞士蘇黎世制造，擁有全球最強的高分辨率核磁共振磁體，加強生物樣品的研究。在這項研究中，研究人員使用它來更詳細地揭示有毒的DPR如何與核磷蛋白的內(nèi)在無序區(qū)域結(jié)合。

臨床可能性

“這項工作也為思考可能的治療方法提供了新的方向，針對的是毒性DPR及其在患者細胞中的作用位點，”第一作者、克里瓦基實驗室博士后研究員邁克爾懷特博士說。

“成功將采取完全創(chuàng)新的方法，”克里瓦基說。“但至少現(xiàn)在我們知道我們需要瞄準什么了。”

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