發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致膿毒癥時(shí)血壓降低的生化化合物

國(guó)際研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的一項(xiàng)研究顛覆了對(duì)膿毒癥等危及生命的炎癥性疾病的認(rèn)識(shí)，指出膿毒癥后期血壓快速下降，通常會(huì)導(dǎo)致患者死亡，可能與一種生化藥物有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)可以為新的治療方法鋪平道路。

膿毒癥是巴西重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)的主要死亡原因，死亡率約為50%。這種疾病是由機(jī)體對(duì)感染因素的反應(yīng)失調(diào)引起的。由于至今仍知之甚少的原因，免疫系統(tǒng)不僅開始對(duì)抗傳染因子，還開始對(duì)抗生物體本身，導(dǎo)致器官功能障礙。身體對(duì)炎癥的生化反應(yīng)改變了血管的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致血壓急劇下降，可能導(dǎo)致器官衰竭和死亡。

近十年來(lái)，氨基酸色氨酸的代謝產(chǎn)物犬尿氨酸被認(rèn)為是膿毒癥時(shí)引起血管擴(kuò)張(血管擴(kuò)張)和血壓急劇下降的因素之一。新的研究表明，這個(gè)問(wèn)題也可能是由單線態(tài)氧引起的，單線態(tài)氧是一種電子激發(fā)態(tài)氧(1O2)。單線態(tài)氧是一種高活性的分子，有兩對(duì)電子在同一軌道或不同軌道上。

該研究團(tuán)隊(duì)開展的研究團(tuán)隊(duì)包括生物醫(yī)學(xué)研究中心(巴西研究Redoxome)、研究、創(chuàng)新和促進(jìn)中心(圣保羅研究基金會(huì)資助的一個(gè)RIDCs)-FAPESP。

根據(jù)一篇發(fā)表的文章，單線態(tài)氧自然參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的形成，這些分子在膿毒癥的炎癥特征期間調(diào)節(jié)血管張力和血壓。

在涉及核磁共振(NMR)和液相色譜結(jié)合質(zhì)譜(LC-MS)的實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，研究人員已經(jīng)證明血管擴(kuò)張劑不同于先前確定的那些。他們稱之為順式-WOOH的化合物是由吲哚胺2，3-雙加氧酶1(IDO1)在一個(gè)反應(yīng)中形成的，該反應(yīng)涉及色氨酸(一種存在于蛋白質(zhì)中的必需氨基酸)和在高水平氫氣存在下的單線態(tài)氫氧過(guò)氧化物(H2O2)。

這項(xiàng)研究由羅蘭斯托克領(lǐng)導(dǎo)，他是澳大利亞悉尼維克多張心臟研究所的研究員。來(lái)自澳大利亞的其他研究人員也與來(lái)自巴西、中國(guó)、德國(guó)、和英國(guó)的同事一起參加了會(huì)議。

“我們發(fā)現(xiàn)，在敗血癥等危及生命的炎癥過(guò)程中，血管壁的H2O2水平急劇上升，達(dá)到非常高的水平。此外，色氨酸被“泵”到這些動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，”巴西圣保羅大學(xué)化學(xué)研究所(IQ-USP)生物化學(xué)系全職教授Paolo di Mascio說(shuō)。他屬于Redoxome，與他人共同撰寫了這篇文章。Redoxome的另一名成員Fernanda Prado也參與了這項(xiàng)研究。

在該組中，觀察到細(xì)胞內(nèi)IDO1酶的大量表達(dá)?！斑@種H2O2、IDO1和色氨酸的混合物擴(kuò)展了IDO1的功能。IDO1現(xiàn)在以不同的方式處理色氨酸，形成順式-WOOH氫過(guò)氧化物。因此，IDO1的活性和單線態(tài)氧的形成是色氨酸誘導(dǎo)的血管舒張所必需的，”迪馬爾西奧說(shuō)。

使用小鼠模型的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，順式-WOOH作為信號(hào)分子，誘導(dǎo)動(dòng)脈舒張并降低血壓。

研究人員表示，他們對(duì)膿毒癥時(shí)導(dǎo)致血壓下降的生化成分和IDO1酶新的生物學(xué)功能的研究結(jié)果，可以作為發(fā)現(xiàn)精細(xì)化氧化還原信號(hào)通路的起點(diǎn)，其中單線態(tài)氧等氧物種充當(dāng)生物信使。

文章指出，IDO1是治療一系列病理和敗血癥的潛在靶點(diǎn)。研究結(jié)果還表明，單線態(tài)氧和IDO1可能參與調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)，有利于腫瘤逃逸，因此抑制IDO1可能是抗癌藥物開發(fā)的主要目標(biāo)。

這是單線態(tài)氧首次在哺乳動(dòng)物中發(fā)揮病理生理信號(hào)的作用。該分子在光合植物、細(xì)菌和真菌中起著很好的作用。

敗血癥的“現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查”

Stocker與同一組研究人員合作領(lǐng)導(dǎo)的先前研究報(bào)告稱，犬尿擴(kuò)張血管時(shí)，信號(hào)分子環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)激活蛋白激酶G1(PKG1)。

然而，根據(jù)最近研究的作者，順式-WOOH介導(dǎo)的血管舒張比犬尿氨酸介導(dǎo)的血管舒張需要少得多的cGMP，但是PKG1仍然需要被激活。與以前的研究相反，研究人員現(xiàn)在已經(jīng)證明，精心凈化的犬尿不會(huì)引起膿毒癥時(shí)的血管擴(kuò)張。

《自然》雜志在其“新聞與觀點(diǎn)”部分發(fā)表的一篇文章將尋找膿毒癥血管擴(kuò)張的“真正元兇”與“經(jīng)典whodunnit”進(jìn)行了比較。

迪馬斯西奧說(shuō)：“我們文章的作者之一在九年前發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于將自然療法歸因于血管擴(kuò)張的自然研究。“然而，在公布數(shù)據(jù)后，其他研究人員試圖重現(xiàn)結(jié)果，但沒(méi)有成功。這給作者造成了相當(dāng)大的麻煩。畢竟，科學(xué)是可重復(fù)的?！?

他補(bǔ)充說(shuō)，找到膿毒癥血管擴(kuò)張的“真正元兇”需要復(fù)雜的后勤和研究協(xié)調(diào)，涉及六個(gè)不同的國(guó)家實(shí)驗(yàn)室?！皡f(xié)調(diào)所有這些實(shí)驗(yàn)室的研究是一項(xiàng)重大行動(dòng)。我們的樣品來(lái)自澳大利亞的液氮。我們最終得出結(jié)論，對(duì)于9年前發(fā)表的研究，研究人員可能購(gòu)買了被其他產(chǎn)品污染的狗尿酸cis -WOOH，”Dimascio解釋道。

他回憶說(shuō)，由色氨酸和單線態(tài)氧之間的反應(yīng)產(chǎn)生的化合物在2008年由IQ-USP教授Graziella Ronsein發(fā)表的一項(xiàng)研究中得到鑒定和表征。

“重要的是，這項(xiàng)最新研究可能會(huì)帶來(lái)新的治療方法和手段，”他強(qiáng)調(diào)?！澳摱景Y導(dǎo)致的死亡率在全球范圍內(nèi)都非常高。我相信通過(guò)這項(xiàng)研究，我們會(huì)看到有趣的發(fā)展對(duì)社會(huì)有益。

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