腸道微生物組改變身體對(duì)癌癥免疫療法的反應(yīng)

雖然癌癥免疫療法已經(jīng)改變了許多類型癌癥的治療方法，但并非所有患者都能從這些療法中獲得相同的益處。哈佛醫(yī)學(xué)院和丹娜法伯癌癥研究所的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，個(gè)體的腸道微生物群可能在免疫療法的治療結(jié)果中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

該團(tuán)隊(duì)在小鼠身上進(jìn)行的研究確定了腸道微生物如何增強(qiáng)人體對(duì)一種常見免疫療法(稱為PD-1檢查點(diǎn)阻斷)的反應(yīng)，該療法目前用于治療25種癌癥。研究結(jié)果表明，特定的腸道細(xì)菌可以影響兩種免疫分子(PD-L2和RGMb)的活性以及它們之間的相互作用。研究人員還證明，阻斷任一分子的活性或它們之間的相互作用，可以增強(qiáng)對(duì)癌癥免疫療法的反應(yīng)，并優(yōu)化人體檢測(cè)和破壞癌細(xì)胞的能力。

該研究確定RGMb分子是破壞人體發(fā)現(xiàn)和消滅腫瘤能力的前所未見的同謀。RGMb主要因其在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的作用而聞名，它也存在于抗癌T細(xì)胞的表面。然而，到目前為止，還沒有人知道它在調(diào)節(jié)T細(xì)胞對(duì)癌癥免疫治療的反應(yīng)中發(fā)揮著作用。

研究人員指出，如果在人類身上復(fù)制，這些發(fā)現(xiàn)可以為改善免疫療法治療結(jié)果的療法設(shè)計(jì)提供信息。“PD-L2和RGMb之間的結(jié)合起到了抗癌T細(xì)胞的剎車作用，我們的工作表明，用阻斷PD-L2與RGMb相互作用的抗體進(jìn)行治療可以釋放這種剎車，使T細(xì)胞能夠根除腫瘤，”哈佛大學(xué)Kolokotrones大學(xué)教授、HMS布拉瓦尼克研究所免疫學(xué)系主任ArleneSharpe醫(yī)學(xué)博士、哲學(xué)博士說(shuō)道。

共同第一作者、免疫學(xué)博士后研究員JoonSeokPark博士補(bǔ)充道：“我們的研究結(jié)果為解決復(fù)雜難題提供了關(guān)鍵線索，并提出了增強(qiáng)癌癥免疫療法效力和改善患者治療效果的具體方法。”夏普實(shí)驗(yàn)室。“我們提出了一種新方法，通過學(xué)習(xí)幫助我們的免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的腸道細(xì)菌來(lái)克服當(dāng)前癌癥免疫療法的耐藥性。”

Sharpe與HMS的WilliamElleryChanning醫(yī)學(xué)教授兼免疫學(xué)教授DennisKasper醫(yī)學(xué)博士以及HMS和Dana-Farber的醫(yī)學(xué)教授GordonFreeman博士共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。他們的結(jié)果發(fā)表在《自然》雜志上，題為“靶向PD-L2–RGMb克服微生物組相關(guān)免疫治療耐藥性”的論文中，他們得出的結(jié)論是“這些研究將PD-L2–RGMb通路的下調(diào)確定為一種特定機(jī)制，通過該機(jī)制，腸道微生物群可以促進(jìn)對(duì)PD-1檢查點(diǎn)阻斷的反應(yīng)。研究結(jié)果還確定了一種潛在有效的免疫策略，用于治療對(duì)PD-1癌癥免疫療法無(wú)反應(yīng)的患者。”

癌癥的生存和擴(kuò)散的關(guān)鍵在于其逃避人體免疫防御的能力，從20世紀(jì)90年代開始，夏普和弗里曼進(jìn)行了一些關(guān)鍵的早期工作，闡明了癌癥如何設(shè)法逃避免疫系統(tǒng)。他們的工作重點(diǎn)是駐留在免疫細(xì)胞表面的PD-L1和PD-L2，研究表明，當(dāng)PD-L1或PD-L2與T細(xì)胞表面的另一種分子PD-1相互作用時(shí)，T細(xì)胞的活性受到控制。在正常情況下，這種相互作用對(duì)T細(xì)胞起到制動(dòng)作用，以確保它們不會(huì)錯(cuò)誤地攻擊人體自身的細(xì)胞和組織。

Sharpe、Freeman和其他人發(fā)現(xiàn)，癌癥正是利用這種安全機(jī)制來(lái)逃避T細(xì)胞的檢測(cè)和破壞。癌細(xì)胞通過在其表面表達(dá)PD-L1和PD-L2、與PD-1結(jié)合并控制T細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)癌癥免疫療法的一種形式旨在阻斷PD-1與PD-L1或PD-L2的相互作用，并釋放T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的攻擊。

目前，此類療法已用于治療25種癌癥，徹底改變了癌癥治療，但仍有一部分患者并未從中受益。“根據(jù)腫瘤類型，在批準(zhǔn)的適應(yīng)癥中PD-1-PD-L1阻斷的反應(yīng)率范圍為13%至69%，”該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步解釋道。“人們對(duì)了解調(diào)節(jié)PD-1抑制劑反應(yīng)的因素非常感興趣，以制定造福更多患者的策略。”

免疫系統(tǒng)和腸道微生物群之間的相互作用多年來(lái)一直是卡斯帕工作的重點(diǎn)。他的實(shí)驗(yàn)室不僅確定了調(diào)節(jié)機(jī)制，還確定了負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的特定微生物分子和微生物酶。

腸道微生物可能影響癌癥免疫治療的概念并不是全新的。最近的研究發(fā)現(xiàn)了關(guān)于腸道微生物在免疫療法治療結(jié)果中所發(fā)揮的作用的誘人線索，并表明腸道微生物群是免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療期間抗腫瘤免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。研究小組指出：“研究表明，腸道微生物群可以調(diào)節(jié)PD-1通路抑制劑在癌癥中的功效。”“這些發(fā)現(xiàn)刺激了對(duì)益生菌和糞便移植的研究，以促進(jìn)PD-1免疫療法的抗腫瘤反應(yīng)。”然而，迄今為止，尚不清楚微生物組如何影響免疫治療的成功。作者表示：“目前對(duì)腸道微生物群如何增強(qiáng)癌癥免疫治療的了解仍處于早期階段。”

在他們新報(bào)告的研究中，研究小組使用了結(jié)腸中接種了癌癥患者腸道微生物群的小鼠。其中一些患者對(duì)免疫療法反應(yīng)良好，而另一些患者則沒有獲得太多好處。小鼠對(duì)免疫療法的反應(yīng)模仿了人類的治療反應(yīng)，人類的腸道微生物現(xiàn)在生活在動(dòng)物的腸道中。

通過比較兩組小鼠的免疫系統(tǒng)特征，研究人員發(fā)現(xiàn)了參與癌癥檢測(cè)和破壞的各種免疫細(xì)胞的顯著差異。研究結(jié)果表明，腸道微生物群改變了免疫細(xì)胞的行為，從而改變了對(duì)免疫治療的反應(yīng)。

接種了來(lái)自對(duì)癌癥免疫治療反應(yīng)良好的患者腸道微生物的小鼠，其抗原呈遞細(xì)胞(APC)上的PD-L2水平較低。這些免疫細(xì)胞在體內(nèi)巡邏以尋找病原體或腫瘤，并將這些外來(lái)或異常蛋白質(zhì)呈現(xiàn)給T細(xì)胞進(jìn)行破壞，從而在增強(qiáng)人體免疫防御方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。相反，接種來(lái)自對(duì)免疫治療反應(yīng)不佳的患者的腸道微生物的小鼠顯示出PD-L2分子水平升高。

為了弄清楚特定腸道微生物的影響，研究人員用廣譜抗生素治療了幾組小鼠，這些抗生素可以殺死腸道細(xì)菌。接受抗生素治療的小鼠對(duì)阻斷PD-1分子的免疫療法沒有反應(yīng)。然而，這些小鼠的PD-L2水平很高，這是另一種通常通過PD-1發(fā)揮作用的分子制動(dòng)器。對(duì)相同治療有強(qiáng)烈反應(yīng)的動(dòng)物的PD-L2水平較低。

有趣的是，PD-1阻斷不起作用，研究人員假設(shè)PD-L2對(duì)T細(xì)胞起到剎車作用，不是單獨(dú)通過PD-1，而是通過另一個(gè)分子共犯。研究人員將注意力轉(zhuǎn)向了RGMb，這是因?yàn)镕reeman實(shí)驗(yàn)室之前已經(jīng)證明RGMb和PD-L2調(diào)節(jié)肺部的免疫耐受。

當(dāng)科學(xué)家使用阻斷RGMb的抗體治療僅對(duì)抗PD-1療法沒有反應(yīng)的小鼠時(shí)，這些動(dòng)物的抗癌T細(xì)胞數(shù)量增加，整體狀況迅速改善。“抗癌反應(yīng)中微生物群和免疫細(xì)胞之間的相互作用變得更加清晰，隨著RGMb被鑒定為PD-L2的分子共犯，我們有了癌癥免疫治療的另一個(gè)目標(biāo)，”Freeman說(shuō)。作者表示，“需要RGMb或PD-L2阻斷來(lái)增強(qiáng)GF小鼠中PD-1阻斷的效果，這表明PD-L2抑制作用可能主要是通過RGMb-PD-L2相互作用而不是PD-1-PD-L2相互作用。”

進(jìn)一步的分析表明，RGMb和PD-L2之間的相互作用取決于腸道微生物的組成。研究人員發(fā)現(xiàn)，某些腸道微生物可能會(huì)影響這兩種分子的水平。

腸道中接種了某些腸道微生物的患有癌癥的小鼠，其T細(xì)胞上的RGMb水平比腸道中沒有微生物的動(dòng)物低六倍，并且對(duì)抗PD-L1或抗PD-1療法有反應(yīng)。相比之下，腸道微生物群耗盡的小鼠對(duì)這些治療沒有反應(yīng)，并且其T細(xì)胞上的RGMb水平較高，尤其是浸潤(rùn)腫瘤的T細(xì)胞。

同樣，腸道中接種了來(lái)自治療反應(yīng)不佳的患者的微生物群的小鼠也具有較高水平的RGMb，這一發(fā)現(xiàn)表明，對(duì)癌癥免疫治療沒有良好反應(yīng)的患者的T細(xì)胞上具有較高水平的RGMb，這反過來(lái)又會(huì)干擾免疫細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。

禁用PD-L2或RGMb的活性足以保留T細(xì)胞的抗腫瘤活性，并確保對(duì)PD-L1和PD-1治療產(chǎn)生強(qiáng)勁反應(yīng)。值得注意的是，阻斷PD-L2的活性可以在接受另一種癌癥免疫療法(稱為樹突狀細(xì)胞療法)治療的動(dòng)物中產(chǎn)生有效的抗腫瘤反應(yīng)。這一觀察結(jié)果表明，調(diào)節(jié)PD-L2活性有望增強(qiáng)人體對(duì)多種癌癥免疫療法的反應(yīng)。“……通過研究腸道微生物組如何調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫，我們發(fā)現(xiàn)PD-L2和RGMb表達(dá)減弱是一種免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，為克服PD-1阻斷耐藥性的可能治療策略提供了信息，”研究人員指出。

改變不同組小鼠腸道微生物群的組成表明，一種名為鏈狀梭菌的生物體可以抑制PD-L2水平，并使免疫治療對(duì)患有癌癥的小鼠更有效。“鏈狀梭菌的單定植足以促進(jìn)抗PD-L1治療的反應(yīng)并抑制PD-L2表達(dá)……”。研究人員承認(rèn)，鑒于人類腸道是數(shù)千種細(xì)菌的家園，這種單一微生物可能不是唯一能夠調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫的生物體。他們寫道：“之前的研究表明，來(lái)自不同門的細(xì)菌可能會(huì)產(chǎn)生重疊的免疫調(diào)節(jié)后果，而同一物種的菌株可能會(huì)產(chǎn)生不同的免疫調(diào)節(jié)結(jié)果。”“因此，C.cateniformis可能不是人類微生物群中唯一能夠介導(dǎo)這種效應(yīng)的菌株。”

盡管如此，這一發(fā)現(xiàn)表明，特定的微生物分子可能以小分子藥物的形式被利用，以增強(qiáng)免疫系統(tǒng)控制癌癥的能力。此類治療可以補(bǔ)充或替代傳統(tǒng)的基于抗體的癌癥免疫療法。

夏普指出，小分子方法的另一個(gè)吸引力是開發(fā)和儲(chǔ)存成本更低，并且更容易輸送到體內(nèi)。小分子藥物通常以藥丸形式給藥，而癌癥免疫療法則以靜脈注射抗體的形式給藥。

研究人員警告說(shuō)，雖然他們的工作揭示了這個(gè)難題的關(guān)鍵部分，但這可能只是免疫系統(tǒng)和微生物組在癌癥中相互作用的幾種方式之一。“這可能只是故事的開始，”該研究的共同第一作者、前Kasper實(shí)驗(yàn)室博士后研究員、現(xiàn)任HMS病理學(xué)助理教授和馬薩諸塞州總醫(yī)院首席研究員FrancescaGazzaniga博士說(shuō)。“癌癥、免疫系統(tǒng)和微生物群?jiǎn)为?dú)起來(lái)都極其復(fù)雜，但當(dāng)你把這些系統(tǒng)放在一起時(shí)，所產(chǎn)生的相互作用就會(huì)呈指數(shù)級(jí)地復(fù)雜化。”

卡斯珀說(shuō)：“微生物組可能還有許多其他方式影響一般的癌癥免疫，特別是癌癥免疫治療。”“通過這項(xiàng)工作，我們找到了一種全新的方法來(lái)觀察腸道微生物群不僅影響癌癥治療的功效，而且影響總體癌癥免疫力。”

總之，該團(tuán)隊(duì)指出，“阻斷PD-L2-RGMb相互作用與抗PD-1或??抗PD-L1療法相結(jié)合，可以克服微生物組依賴性的對(duì)PD-1通路抑制劑單一療法的耐藥性，并為治療治療對(duì)PD-1癌癥免疫療法沒有反應(yīng)的患者。我們的研究提供了一種創(chuàng)新方法，利用腸道微生物組作為發(fā)現(xiàn)平臺(tái)來(lái)識(shí)別新的癌癥免疫治療靶點(diǎn)。”

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